新型Kunitz蛋白酶抑制剂特异性抑制卵巢癌侵袭性生长的作用及机制

Ovarian cancer is the gynecological malignancy with highest mortality, and in recent 20 years, there is no significant improvement of its 5-year survival. The new anti-ovarian cancer targeted drug, which can selectively kill ovarian cancer cells and have a protective effect on normal organs without any side effect of radiation therapy and chemotherapy, has become the hot research direction at the present time. Based on works at earlier stage, using uPA/uPAR system highly expressed in ovarian cancer tissues as target, and using new Kunitz protease inhibitor KPI as targeted drugs, the project obtains the new human Kunitz protease inhibitor uPAG-KPI with high yield, high purity and high activity, by utilizing the genetic engineering technology, large-scale fermentation and purification technology. uPAG-KPI is a kind of new targeted drug featured with specific targets, efficient combination, targeted killing of ovarian cancer cells and protection of normal organs. Using new Kunitz protease inhibitors as a new platform, which is a brave vision and innovation on the basis of integration of its own works, this project opens a whole new design idea and method for the targeted therapy of ovarian cancer.

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，近20年来其5年生存率无明显提高。能够靶向性地杀伤卵巢癌细胞、没有放、化疗毒副作用、对正常组织器官具有保护作用的新型抗卵巢癌靶向药物是目前的热点研究方向。本项目在前期工作基础之上，以卵巢癌组织中高表达的uPA/uPAR系统为靶点,以新型Kunitz蛋白酶抑制剂KPI为靶向药物，利用基因工程技术、大规模发酵技术以及蛋白纯化技术，获得高产量、高纯度、高活性的新型人源Kunitz蛋白酶抑制剂uPAG-KPI，是实现特异性靶点、高效结合、靶向杀伤卵巢癌细胞、同时具有保护肝、肾等重要器官作用的"一靶三效"的新型靶向药物。本项目以新型Kunitz蛋白酶抑制剂为一个新的平台，这是在总结自身工作基础上进行的大胆设想与创新，为卵巢癌的靶向治疗开辟一个全新的设计思路与途径。

卵巢癌死亡率居妇科三大恶性肿瘤之首。针对卵巢癌的治疗，以手术为主，辅以化学治疗。尽管采用规范的治疗方案，但晚期卵巢癌的五年生存率仍仅为20%-30%。化疗药物的毒、副作用是造成低生存率的重要原因，骨髓抑制，肝、肾功能损伤等导致患者无法耐受，影响化疗疗程和剂量的实施，从而影响患者的治疗效果和存活质量。因此，寻找一种既能有效抑制卵巢癌又能保护其它脏器功能的药物成为我们思索的方向。本项目在前期工作基础之上，以卵巢癌组织中高表达的uPA/uPAR系统为靶点,以新型Kunitz蛋白酶抑制剂KPI为靶向药物，利用基因工程技术、大规模发酵技术以及蛋白纯化技术，获得高产量、高纯度、高活性的新型人源Kunitz蛋白酶抑制剂uPAg-KPI。通过体内和体外实验，得出uPAg-KPI对卵巢癌SKOV3细胞的增殖、侵袭、转移有抑制作用，在与顺铂联合使用时，抑制作用增强。其抑制作用可能与下调P-ERK,P-AKT,PCNA,VEGF蛋白表达有关；通过构建小鼠急性肝、肾损伤模型，得出uPAg-KPI能够改善急性肝、肾功能损伤，该保护功能与抗自由基损伤，降低脂质过氧化产物形成有关。本项目以新型Kunitz蛋白酶抑制剂为一个新的平台，这是在总结自身工作基础上进行的大胆设想与创新，为卵巢癌治疗同时实现器官保护提供了新思路。