环糊精修饰有序介孔硅胶固定相的制备及其手性药物分析应用

采用炔基与叠氮基环化加成点击化学(Click chemistry)反应，将二硝基苯醚衍生化β-环糊精键合到有序介孔SBA-15表面，制备得到选择性好、柱效高、稳定性高、渗透性优良的新型快速手性固定相。表征固定相的结构，评价其手性液相色谱和毛细管电色谱分离性能，基于上述分离数据，优化固定相制备过程，探讨手性分离机理。引入缺电子芳基π-酸位点，期望有利用提高环糊精对β-受体阻滞剂(氨基丙醇类化合物)和钙通道阻滞剂(二氢吡啶类化合物)等碱性药物的手性识别能力。将新固定相用于建立常用的心血管类手性药物阻滞剂的快速手性检测方法，为手性药物产品质量控制、临床用药安全和药代动力学研究提供分析技术和理论基础。我省在手性药物分离与制备方面的工作尚属起步阶段，基础较薄弱，期望通过申报地区基金资助，以我们扎实的研究工作来提升手性药物自主开发创新的分析平台，增强国内和国际竞争力，为江西生态经济区建设服务。

β-受体阻滞剂(洛尔类)和钙通道阻滞剂(地平类)药物是治疗心血管类疾病的一线手性药物，用量和品种与日俱增，大多数仍以两种对映体形式出售和临床使用，对映体在药效、代谢和毒性方面的差异性日益引起国际社会的高度重视。目前，国内外通常采用日本Daicel公司的3,5-二甲基苯氨基甲酸酯纤维素涂覆型商品柱进行拆分，该柱只能在非水的正相色谱条件下使用，每根柱约合人民币1.5万元。发展自主知识产权的手性柱填料，对完善我国手性药物的质量控制体系和保障用药安全都具有重要的研究意义。本课题将环糊精良好的手性识别功能与有序介孔材料快速传质特性相结合，合成了二硝基苯醚β-环糊精等一系列衍生物和SBA-15微球，采用炔基与叠氮基环化加成点击化学反应，制备得到12种新型的环糊精类有序介孔硅胶液相色谱和毛细管电色谱手性固定相。采用多种手段表征固定相的结构与形貌，并成功地拆分了常用的14种洛尔类、11种地平类和11种其它心血管类手性碱性药物。此外，还拆分了12种黄烷酮类药物、15种氨基酸衍生物和10种三唑类手性杀菌剂等，完成拆分时间一般在10~20min内。新固定相制备方法简便，手性选择性好，分析速度快，色谱性能稳定，成本约为商品柱的1/10，存在良好的应用前景。.2,4-二硝基苯醚、4-硝基苯氨基甲酸酯和4-硝基苯胺衍生化β-环糊精固定相含缺电子芳基π-酸位点，对碱性洛尔类药物均有较强的拆分能力，分离度可达1.7，分离时间短，但必须在非水的极性有机模式下进行，表明包结作用和氢键作用是手性分离的主要作用力，其中4-硝基苯胺单衍生化后分离能力较强。首次制备的乙二胺桥联双环糊精固定相可拆分几乎所有的14个洛尔，而单个裸环糊精只能部分拆分其中4个洛尔，明显地两个环糊精腔体间存在协同包结作用，表现出更强手性分离能力。本研究还制备了乙二胺脲基β-环糊精SBA-15毛细管电色谱填充柱和磺丁基β-环糊精开管柱，通过优化条件，成功地拆分了洛尔类和地平类手性药物，其中尼莫地平和尼卡地平分离度为3.62和3.52，分析时间不到5 min。基于上述分离条件，建立了测定人体血液中普萘洛尔等对映体的LC/MS新方法，建立测定血液中尼卡地平等对映体含量毛细管电色谱方法，方法的专属性和重现性好。己正式发表相关研究论文25篇，其中SCI论文10篇，申请专利5项，培养研究生5名，发表会议论文7篇，获优秀墙报奖1项，达到研究目标。