RIP3通过GNAI3和RGS19介导的细胞自噬的机制及与人结肠癌关系的研究

As an essential process to maintain cellular homeostasis and functions, autophagy is responsible for the lysosome-mediated degradation of damaged proteins and organelles, and thus misregulation of autophagy can result in a variety of pathological conditions including cancer in human beings. In our previous studies, we found that RIP3 can interact with RGS19 and GNAI3 and they are all involved in autophagy; furthermore, the autophagy induced by RIP3、RGS19 and GNAI3 can promote RIP3-mediated cell death. In addition, it has been shown that RGS19 and GNAI3 are correalated with autophagy in human colon cancer cells, and the expression of RIP3 in human colon cancer is down-regulated. In some cases, induction of autophagy plays a pro-death role in cancer cells under the treatment of anti-tumor drugs, which becomes a strategy to kill certain types of cancer cells. So, according to our previous work, we would further study the molecular mechanisms of RIP3- mediated autophagy through RGS19 and GNAI3 and its role in human colon cancer, and explore the possibility of targeting autophagy for colon cancer therapy. This study should not only provide new mechanistic insight into autophagy but also new ideas for therapeutic intervention for human colon cancer and related cancers.

细胞自噬是细胞维持稳态和执行多种细胞功能所必需的，它通过溶酶体介导了细胞内受损蛋白和细胞器等的降解，细胞自噬的失调会导致人类的多种疾病，包括肿瘤。我们前期的研究发现，RIP3可与RGS19和GNAI3相互作用，并共同参与细胞自噬；并且，RIP3通过RGS19和GNAI3介导的细胞自噬对RIP3介导的细胞坏死有促进作用。此外，有研究表明RGS19和GNAI3与人结肠癌细胞自噬密切相关及RIP3在人结肠癌中表达量显著下调。在某些情况下，细胞自噬在抗癌药物介导的癌细胞死亡中发挥着促进细胞死亡的作用，成为肿瘤治疗的策略。因此，我们将结合前期的研究工作，深入研究RIP3通过RGS19和GNAI3介导细胞自噬的分子机制以及这一细胞自噬对结肠癌发生的影响，并探讨这一细胞自噬是否可能成为结肠癌治疗的靶标。这项研究不仅能发现细胞自噬的新的调控机制，也能为结肠癌等相关肿瘤治疗提供新思路。

大量研究表明人类许多疾病包括肿瘤都与细胞自噬有关，细胞自噬与肿瘤发生的联系是当今自噬研究的一个重要热点问题，但人们对其机制了解甚少，存在许多的问题需要我们去解决和探索。RIP3作为细胞坏死的分子开关被发现后，大量的研究集中在其介导细胞坏死的分子机制，而对其是否参与细胞自噬调控还不清楚，也未见有相关深入的分子机制的研究。我们依据前期的研究工作，深入研究了RIP3如何通过RGS19及GNAI3介导细胞自噬的分子机制，并进一步研究这一细胞自噬与结肠癌的关系，包括癌细胞的生长、癌集落形成、裸鼠体内异体移植癌的生长及这一细胞自噬是否促进抗结肠癌药物作用下的细胞死亡等。我们的研究发现RIP3影响了结肠癌细胞的无糖条件下诱导的细胞自噬，其分子机制可能是通过与GNAI3和RGS19相互作用，并可能磷酸化GNAI3和RGS19从而影响GNAI3的GTPase酶活性从而调控了细胞自噬，并且RIP3通过GNAI3和RGS19介导的细胞自噬影响了结肠癌细胞的生长、集落生成及对化疗药物的耐药性等。这些研究结果将进一步充实RIP3在细胞自噬调控方面的研究，及进一步阐明细胞自噬与肿瘤的联系，为寻找肿瘤治疗的新靶标提供新的科学理论依据。