PI3K/Akt/NF-κB信号传导通路在低频超声拮抗脑胶质瘤多药耐药中的调节作用

选择有效抑制多药耐药的P-糖蛋白 (P-gp)和多药耐药相关蛋白1 (Mrp1)在脑胶质瘤微血管内皮细胞和胶质瘤细胞大量表达的方法，对于提高脑胶质瘤化疗药物疗效具有重要意义。前期研究证明低频超声能够通过下调P-gp的表达，来提高抗肿瘤药物在胶质瘤细胞内的浓度，从而发挥拮抗多药耐药的作用。本研究在此基础上首先选择能抑制 P-gp 及Mrp1 表达的最佳低频超声的参数。其次，分析低频超声调节P-gp 及 Mrp1 介导的大分子物质的转运过程与效果，进一步分析PI3K/Akt/NF-κB信号通路在调节多药耐药中的作用，明确低频超声对 P-gp 及 Mrp1 介导的多药耐药大分子物质的作用机制。最后，研究低频超声对多药耐药的脑胶质瘤大鼠生存时间影响。本项目不仅阐明调节胶质瘤多药耐药的机制，而且能为提高中枢神经系统疾病的抗耐药性化疗药物治疗提供无创的、可重复的和全新的途径。

脑胶质瘤是恶性度很高的肿瘤，手术是重要治疗方式，术后的放化疗对于延长生存率没有明显的提高，成为中青年肿瘤患者死亡的一个重要因素。耐药性是肿瘤放化疗疗效不佳的重要的影响因素，为提高患者术后的生存率，本研究结果证明低频低强度超声辐照（探头频率1-2MHz,功率<290mW,作用时间30-60s），能够抑制胶质瘤细胞活性，诱导肿瘤细胞凋亡，同时胶质瘤细胞内高表达的耐药蛋白P-gp和MRP1表达显著下调，并且低频超声与阿霉素这一化疗药物联合应用对抑制肿瘤细胞的耐药蛋白表达具有协同性的作用效果，提高对胶质瘤细胞的杀伤性。PI3K/Akt/NF-kappaB信号传导通路在胶质瘤细胞中有表达，适宜低强度超声辐照后，信号系统内的相关蛋白表达显著下调，肿瘤细胞出现凋亡改变，提示PI3K/Akt/NF-kappaB信号传导通路在低频超声逆转胶质瘤细胞耐药性中发挥重要作用。同时，后期我们还检测到了ABCG2在胶质瘤细胞的表达及低频超声逆转ABCG2表达的作用。