晚期氧化蛋白产物 (AOPPs) 诱导骨髓微环境中髓系抑制性细胞 (MDSCs) 破骨分化的机制研究

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a heterogeneous population comprising immature myeloid cells with an immunosuppressive effect. MDSCs expansion in marrow cavity is age related. MDSCs in bone marrow microenvironment were a novel kind of osteoclast progenitor. In certain circumstances, MDSCs could differentiate into functional osteoclasts. Advanced oxidation protein products (AOPPs) are a kind of endogenous pathological mediator. The accumulation of AOPPs in vivo is positively correlated with age. AOPPs accumulation could induce bone loss and bone microstructure deterioration by interfering the dynamic balance between bone formation and bone resorption. Our preliminary experiment results showed that AOPPs could induce MDSCs expansion and osteoclast differentiation. By in vivo and in vitro studies, our project will clarify: 1）The effect of AOPPs induced MDSCs expansion and osteoclast differentiation, and its relationship with bone loss; 2）The molecular mechanism of AOPPs induced MDSCs osteoclast differentiation; 3）Blocking AOPPs induced MDSCs osteoclast differentiation, and examine its effect in age related bone loss and osteoporosis. This study may develop a novel strategy for the prevention and intervention of senile osteoporosis.

髓系抑制性细胞（MDSCs）是一群骨髓来源的不成熟的，处于不同状态的异质性细胞的总称。随着年龄增长，MDSCs在骨髓腔中大量募集。骨髓微环境中的MDSCs是一种新型破骨前体细胞，具备直接破骨分化及骨吸收的能力。晚期氧化蛋白产物（AOPPs）是一种致病介质，其在体内蓄积水平与年龄呈正相关。AOPPs可通过破坏骨形成-骨吸收偶联，导致骨量丢失及骨组织微结构破坏，进而参与骨质疏松症的发病过程。预实验结果表明：AOPPs可诱导MDSCs髓内募集及破骨分化。本项目通过体内、体外实验深入研究：1）AOPPs诱导MDSCs髓内募集及破骨分化的作用，及其与骨量丢失的相关性；2）AOPPs诱导MDSCs破骨分化的分子机制；3）阻断AOPPs诱导的MDSCs破骨分化对骨量丢失及骨质疏松症的干预作用。从而为老年性骨质疏松症的防治提供新思路。

骨质疏松症已经成为威胁人类健康的主要疾病之一，给患者带来了巨大的痛苦和经济负担。破骨细胞在老年性骨质疏松发病过程中的作用越来越受到重视。既往研究表明，MDSCs既广泛存在于肿瘤患者体内，也在老年个体骨髓腔中大量聚集。目前已证实，在骨转移瘤、类风湿性关节炎等疾病模型中，MDSCs 是一种新型的破骨前体细胞，它可以直接分化为具备骨吸收功能的破骨细胞。AOPPs 是一种氧化应激介导的蛋白损伤标志物，AOPPs蓄积与老年性骨质疏松症发生发展密切相关，且AOPPs蓄积可诱导破骨分化。然而，老年骨髓来源的MDSCs是否也具备较强的破骨分化能力，并参与年龄相关的骨量丢失和增龄性骨质疏松症的发病过程，以及AOPPs在这一过程中的作用，目前仍不清楚。本项目通过体内及体外研究取得如下发现和成果：（1）确定了随着年龄增长，MDSCs在骨髓腔中大量聚集，且破骨分化能力及骨吸收能力逐渐增强；（2）确定了随着年龄增长，AOPPs在全身的大量蓄积可能是导致MDSCs聚集的重要原因之一；（3）阐明AOPPs诱导MDSCs破骨分化的初步分子机制；（4）确定了老年小鼠骨髓腔中发生破骨分化的MDSCs细胞亚群为M-MDSCs，其关键致病介质为NO；（5）项目进行过程中，申请人发现老年骨髓来源的MDSCs存在较大的异质性，目前尚无精确的细胞Marker将老年骨髓来源的MDSCs与普通单核细胞或粒细胞进行区分，这在一定程度上影响本项目结论的准确性。因此申请人使用单细胞测序技术，对老年骨髓来源的MDSCs特异性表型进行了初步探索，拓展了课题的深度。本项目的相关理论成果为干预老年性骨质疏松症提供了一个新的可能靶点，也进一步拓宽了对MDSCs致病作用的认知。