基于海洋聚酮PM060184的新一代微管蛋白抑制剂的研究

Microtubule-targeting agents play an important role on cancer therapy. New tubulin inhibitors targeting against new tubule-binding site and overcoming multidrug resistance are still clinical urgently demanded. The maytansine site inhibitors have unique and potent antitumor activities. So far only three structurally complex natural products have been reported to bind to this site, therefore to overcome the shortcomes and to discover new-generation of inhibitors with novel structures, as well as good physical-chemical properties is of significant importance. This project is going to select the only linear molecule PM060184 from the three reported natural products as starting point for the discovery of new-generation of maytansine site inhibitors. Based on our earlier research work and the information of key binding mode of marine polyketide PM060184 with tubulin and the corresponding common pharmacophore model, the novel analogues will be designed to evaluate the essential interactions with tubule for bioactivity, to investigate the structure-activity relationship, to define pharmacophores, and to simplify PM060184 through elimination of unnecessary residues while retaining the key bioactive configurations and conformations. Furthermore, the structure re-simplification and optimization will be carried out to acquire novel structural inhibitors using scaffold hopping strategy. This will lead to the simplification of synthetic routes and improvement of physical-chemical properties. It will also improve drug-likeness, attain intellectual properties, and may achieve a transformation from complex natural product to drug molecule. The current research strategies and tactics will be meaningful for the drug discovery starting from natural products.

微管靶向药物在肿瘤治疗中占有重要地位，靶向微管蛋白新位点、克服耐药的新型抑制剂仍为临床所需。美登素位点抑制剂显示独特的抗肿瘤特性，目前发现三个天然产物作用于该位点，克服分子结构复杂等不足的新一代结构简单的抑制剂研究具有重要意义。本项目从三个天然产物中唯一的线性分子—海洋聚酮PM060184出发，基于前期工作基础，根据它与微管蛋白复合物晶体提供的微观信息及与美登素等演化的药效团模型，通过合理设计类似物，系统考察晶体中每个相互作用对活性的影响，建立构效关系，确定活性必需的结构单元，实现分子结构的简化。进一步，采用骨架迁越等策略，对简化物进行结构再简化和优化，增强分子的可合成性和化学稳定性等，提高分子的类药性，获得具有自主知识产权、全新结构的新一代抑制剂，最终实现从复杂天然产物到药物的转变，并验证药效团的真实性和骨架迁越的可行性。本项目的研究策略和方法将对其他天然产物的结构改造具有指导作用。

微管靶向药物在肿瘤治疗中占有重要地位，具有新颖作用机制、能克服耐药的微管蛋白抑制剂仍为临床迫切所需。靶向微管蛋白美登素位点的抑制剂显示独特的抗肿瘤特性，迄今共发现三个天然产物作用于该位点，克服天然来源的限制、结构复杂等缺点的新一代抑制剂研究具有重要价值和应用前景。海洋聚酮PM060184（Plocabulin）是三个天然产物中唯一的线性分子，不仅对人的普通肿瘤细胞显示了皮摩尔级的超强抑制活性，而且对耐药肿瘤细胞也具有极强的抑制活性，但复杂的结构导致其全合成路线较长，药源分子的可及性成为主要瓶颈。.本项目首先优化了PM060184的合成路线，采用汇聚式合成策略，通过偶联反应把多个片段依次连接而构建目标分子；针对路线中收率低、使用昂贵试剂、不易规模化合成等关键反应进行了优化，如利用溶剂化效应，采用铜催化偶联反应构建了重要的酰烯胺中间体，收率由44%提高到85%，使得关键片段的制备总收率由文献的2.8%提升为15.1%，为PM060184及其类似物的合成提供了保障。.根据PM060184与微管蛋白复合物晶体结构，进行了PM060184的结构优化。去除右侧与靶蛋白没有作用的烯丁基链、减少了一个手性中心所得化合物的活性稍有下降，但保持在纳摩尔水平；将氨基甲酸酯基改为脲基所得化合物活性显著下降；将烯胺的双键引入限制性甲基或用苯环取代均导致活性的下降；将伸入溶剂区的叔丁基改为取代苯环保留了活性，该位点修饰为新型ADC药物的研究提供了重要线索。.本项目的实施，优化了合成路线和条件，为规模化制备PM060184及其类似物奠定了基础。通过去除右侧脂肪链、减少手性中心，不仅简化了结构，而且还缩短了合成路线，提高了化合物的可及性，为拓展该类分子的化学空间提供了重要线索。苯环的引入增加了分子的类药性，构效关系研究进一步探明了药效团模型。本项目的研究策略和方法对其他海洋天然产物的结构改造也具有指导意义。