皂苷类高致病性禽流感病毒H5N1进入抑制剂的构效关系研究

本项目以我们发现的世界上第一类靶向高致病性禽流感病毒(H5N1)血凝素（HA）、抑制H5N1进入宿主的皂苷类活性分子和初步构效关系为起点，以YC-72为先导，进行系统构效关系研究，发现高活性先导化合物:1.基于初步构效关系结果，将分子中糖环的外侧鼠李糖用其他脱氧糖取代、游离羟基依次用甲基封闭、外侧非活性必需羟基用硫酸基、羧烷基和胺烷基取代；将分子中的苷元用其它具有代表性结构特征的螺甾烷、螺甾生物碱和五环三萜及其衍生物取代；2.基于糖和蛋白相互作用特点-多价效应，以C2-C6柔性碳链为连接臂制备二聚体；在苷元6-OH引入另一鼠李糖；3.基于HA的受体结构，将糖链用含唾液酸的二糖及类似物取代。还拟开展活性分子与HA共结晶研究，阐明与HA的作用方式。本研究结果将为新型防治H5N1药物的研发奠定基础，为其它流感病毒药物的研制提供借鉴。

以课题组报道的国际第一个抑制高治病性禽流感病毒H5N1进入抑制剂YC-72为先导，经过对糖链部分和苷元部分进行系统的结构优化，另一方面，基于该类分子的结构特征，构建了类似物化合物库；同时观察化合物的抑制活性和细胞毒性；最后获得了若干单糖糖苷较好保持了对H5N1的抑制活性，不仅使结构得到极大简化，而且使工艺规模化放大成为可能；单糖糖苷JZL-36对三个种属（小鼠、大鼠、人）的肝微粒体、肝细胞以及血浆中的代谢稳定性基本在合理范围之内，分子中的糖苷键稳定性较好、酯键不够稳定；JZL-36没有显示出显著的心脏毒性和致突变毒性；进一步提高酯键稳定性的结构优化正在进行中。