磁共振细胞外基质特征成像评价肝纤维化的价值研究

Early diagnosis of liver fibrosis is a difficult problem to be solved in clinical practice. As a non-invasive and objective imaging tool to evaluate liver fibrosis, MR is still limited to low sensitivity and poor stability. On account of this, our project aims to explore and validate a feature MR imaging pattern based on the core mechanism of liver fibrosis - the excessive deposition of extracellular matrix (ECM), including extracellular volume fraction mapping, T1 rho, and diffusion kurtosis imaging, to evaluate the ECM structure and composition from aspects of extracellular space, macromolecule deposition and microstructure heterogeneity, and reveal the underlying mechanism by comparing with biological and histopathological results. Based on this, we will further analyze the changes of ECM during the development and reversion of liver fibrosis using rat liver fibrosis model. Finally, a highly representative mathematical model is expected to be developed to accurately assess the stage especially the early stage of liver fibrosis. The success of this study may provide more radiological information about the mechanism of liver fibrosis development and offer a novel alternative method in early diagnosis, accurate assessment and non-invasive dynamic monitoring of fibrosis.

早期诊断肝纤维化是目前临床亟待解决的一大难题。MR作为一种无创客观的评价手段，仍存在灵敏度低、稳定性差等局限性。鉴于此，本课题以肝纤维化的核心机制——细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的异常沉积为切入点，在前期构建的影像平台基础上，探索建立ECM特征成像模式，包括细胞外容积分数成像（ECV）、T1rho成像和弥散峰度成像（DKI）从细胞外空间、大分子沉积状态和结构异质性等角度对ECM结构和构成进行深度解析，并与分子生物学与组织病理学结果对照揭示其潜在的成像机制，在此基础上运用大鼠肝纤维化模型定量分析肝纤维化发生发展及逆转过程中ECM的变化规律，进一步建立模型找到预测肝纤维化程度尤其是早期肝纤维化的最佳影像学标记。本研究的顺利开展有助于为肝纤维化发生发展机制提供更为丰富的影像学依据，为肝纤维化早期诊断、精准评估及无创性动态监测开辟一条新的途径。

寻找一种准确、无创、简捷的肝纤维化评价手段是一直以来亟待解决的问题。磁共振功能成像的发展为此提供了可能性。本项目从肝纤维化发生发展的核心机制，即细胞外基质ECM过度沉积入手，提出建立包括ECV、T1rho和DKI在内的磁共振ECM特征成像模式，从多个角度揭示肝纤维化ECM的变化情况，在大鼠肝纤维化模型上进行成像学与组织学的比较分析，验证了多参数磁共振成像可表征肝纤维化ECM特征的有效性，定量分析在肝纤维化发生发展及自发逆转过程中ECM变化的规律，从而证实了该方法对于评价肝纤维化的价值。在成像和图像处理方法方面，完善了磁共振ECV、T1rho和DKI三种成像序列获得优质的原始图像，实现了ECM成像模式的图像处理算法，设计了完整的图像采集和处理流程，取得了可靠的多模态定量参数图；在成像方法验证方面，构造大鼠肝纤维化模型，通过正常组与对照组的对比研究，以及不同程度肝纤维化大鼠的实验研究，结果发现T1rho、MK、ECV与天狼星红染色计算得到的胶原蛋白面积比例呈现较强的正相关关系，Pearson相关系数分别为0.807、0.747、0.872，从而验证了磁共振成像可以从成像角度揭示肝纤维化发生发展过程中ECM改变情况；在探索成像方法价值方面，通过大样本的大鼠肝纤维化造模，在不同时间点进行相应的磁共振成像以及组织病理学检查，结果发现，ECV、T1rho以及MK值随着注射周数的增加，均总体呈现上升趋势，各数值与注射时间的Spearman相关系数分别为0.866、0.782、0.747，而停止注射之后，ECV和MK值呈现小幅下降，该结果与胶原蛋白面积比例变化趋势是相符的。相对而言，ECV的变化与胶原蛋白面积比例的变化更为一致。本项目所提出的ECM成像方法可以准确反映肝纤维化的病程发展，作为一种新型的影像学指标，对于肝纤维化的精准分级、无创监测有着潜在的价值。