瘦素通过促进B细胞免疫异常参与狼疮发病的机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic inflammatory and autoimmune disease, in which immune dysfunction of B cells plays a critical role. Our previous studies found that MRL/lpr lupus mice treated with leptin showed accelerated lupus disease, higher levels of autoantibodies and more frequencies of plasma cells, accompanied by increased Th17 cells and decreased regulatory T (Treg) cells. Moreover, leptin was found to be higher levels in SLE patients and lupus mice, and positively correlated with the levels of autoantibodies and SLEDAI. However, it is unclear how leptin modulate the dysfunctions of B cells. This study will focus on the mechanism of leptin on immune dysregulation of B cells directly or indirectly. The aim is to explore the relationships among lupus disease, B cells and leptin, then elucidate the mechanism of leptin on B cell dysfunction and provide a new theoretical basis for leptin-targeted therapy of SLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身炎症性、自身免疫性疾病，其中B细胞的数量及功能异常起至关重要的作用。我们前期发现瘦素作用于狼疮鼠可加重狼疮病情，不仅上调Th17、下调调节性T细胞，还引起自身抗体的产生增多，且浆细胞数量明显增加。与此同时瘦素在SLE患者及MRL/lpr狼疮鼠体内显著升高，并与自身抗体（如ANA、抗dsDNA抗体等）滴度、狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）呈明显正相关。然而瘦素对B细胞的免疫调控作用及机制尚不清楚。本项目将重点研究狼疮患者循环中瘦素能否直接作用或通过某种细胞间接作用于B细胞而改变其免疫特性，探讨狼疮病情、B细胞及瘦素三者的关系，进一步阐明瘦素对B细胞免疫功能的具体作用机制，为临床上狼疮的瘦素靶向治疗提供新的理论依据。

本项目原计划研究狼疮患者循环中瘦素能否作用于B细胞而影响其特性及免疫功能，探讨狼疮病情、B细胞及瘦素三者的关系，进一步阐明瘦素对B细胞免疫功能的具体作用机制，为临床上狼疮的瘦素靶向治疗提供新的理论依据。在获得国家自然科学青年基金资助后，该项目进展顺利，本研究观察到SLE患者B细胞表面表达更多的瘦素受体，且瘦素体内外均可促进B细胞数量、增殖、活化及分泌自身抗体水平。体外研究显示SLE患者血清可促进B细胞分泌自身抗体（IgG、IgM）、炎性细胞因子（IL-6、IL-10、TNF-α），同时可激活Erk1/2、 Jak/stat3,5通路。而阻断SLE血清中瘦素可部分逆转上述过程。瘦素单独作用于B细胞可通过激活Erk1/2、Jak/stat3,5通路增加分泌自身抗体滴度及促炎因子表达。瘦素在SLE患者体内B细胞异常增殖、活化及相关功能方面起较为重要的作用。动物试验显示瘦素可加剧狼疮鼠病情，促进间充质干细胞衰老，同时改变T、B淋巴细胞亚群数量及功能。