B细胞Btk异常调控STING参与SLE发病的机制研究

Recent studies have shown that Bruton’s tyrosine kinase (Btk), an important molecule in the B cell receptor (BCR) signaling pathway, is involved in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE).Our previous work indicates that Btk is elevated in the B cells of SLE and correlated with the clinical indices. And it's reported that stimulator of interferon genes (STING), as the downstream adapter protein of cytosolic DNA receptors, participates in the immune response including the inducing of cytokines. It also can promote the apoptosis of immunocytes as well. Moreover, our previous work reveals that the expression of STING in B cells from SLE patients is downregulation compared with healthy controls. Therefore, we think that STING may participate in the onset of SLE. This study aims at investigating that whether Btk participates in the pathogenesis of SLE through continuously activating STING, inducing its feedback degration in B cells and causing the escaping apoptosis of B cells. Moreover，we will study the role of DDX41 in the process of Btk regulating STING. Our studies will furtherly reveal how Btk participates in the onset of SLE and provide a theoretical basis for the clinical therapy of SLE.

近年来研究发现Bruton酪氨酸激酶（Btk）作为BCR信号通路的重要分子参与了系统性红斑狼疮（SLE）的发病，我们前期研究表明SLE患者B细胞Btk异常升高，且与SLE的临床指标相关。另一方面，研究表明干扰素基因刺激因子(STING)作为胞质DNA感受器的下游接头蛋白参与诱导炎症因子产生等免疫反应，同时它还可以促进免疫细胞的凋亡。我们的前期工作提示STING在SLE患者B细胞中表达下降，综上，我们认为STING有可能也参与了SLE的发病。有文献报道Btk对STING的活化发挥着必不可少的作用。因此，我们拟探讨以下问题：1）SLE患者B细胞高表达Btk能否通过持续活化STING诱导其降解从而引起B细胞逃逸凋亡导致SLE发病。2）Btk异常活化STING是否通过SLE患者B细胞中DDX41实现。本研究进一步阐明了B细胞Btk在SLE发病中的作用机制，为SLE的临床治疗提供新的思路。

干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）是一种胞质DNA感受器的下游接头蛋白，参与诱导炎症因子产生等免疫反应。环磷酸鸟苷-腺苷合成酶能够识别来源于病毒、真核病原体以及自身的dsDNA，并以 GTP 和 ATP 为原料催化合成 cGAMP, cGAMP 作为第二信使可以被内质网表面的接头分子 STING识所别,通过 STING-TBK1-IRF3、STING-IKK-NF-κB 等信号级联效应诱导下游I型干扰素及炎症因子的活化与产生。目前研究表明在自身免疫疾病的发病中，STING活化是一把双刃剑。在不同的自身免疫病模型鼠中，STING敲除后对疾病的预后呈现相反的结果。人类TREX1基因变异会出现狼疮样的症状。而Trex1-/- STING-/-小鼠的炎症因子则活性降低，并且产生的抗核抗体也减少，提示STING可能促进SLE发病。然而，也有研究者发现STING缺陷的MRL/lpr鼠病情加重，表现为分泌IFN-I细胞增多，自身抗体滴度增加，生存时间缩短等。这一结果又说明STING可能缓解SLE发病，本研究旨在探索STING在SLE发病中的作用。在本研究中，我们分别通过体外及体内实验验证了STING促进SLE的发病。在体外实验中，我们发现SLE患者B细胞STING表达与SLEDAI评分呈正相关，与补体C3呈负相关，且在狼疮肾患者中，B细胞STING表达较非狼疮肾患者明显升高。在动物实验中，STING抑制剂处理过的狼疮鼠蛋白尿及抗dsDNA抗体较对照组下降，且脾脏B细胞及DC细胞的比例亦较对照组下降，进一步提示STING可能通过调控B细胞及DC细胞的活化影响SLE的发病。通过以上实验，本项目为SLE的治疗提供了新的靶点。