新型茚满方酰胺催化的3-羟基-2-氧化吲哚类肿瘤抑制剂的不对称合成

The 3-substituted 3-hydroxy-2-oxindole is a very important and well-known privileged chiral scaffold bearing the C3 quaternary stereocenter. On account of its unprecedented structural diversity and biological activities, the design, catalytic asymmetric synthesis, and anti-tumor activity studies of this privileged skeleton is of great significance to research. However, most of strategies have been reported about the asymmetric construction of this motif catalyzed by transition metal, which restricts its application in drug synthesis because of metal contamination. Herein, this project aims to design and synthesize a small library of novel bifunctional indane amine-squaramide organocatalysts with indane framework as chiral pool, explore the influencing factors of catalytic activities, develop novel, concise and powerful asymmetric organocatalytic methodologies, efficiently construct versatile synthetically useful and densely functionalized enantiopure 3-aryl-3-hydroxy-2-oxindole building blocks, expeditiously assemble a series of key natural products and drug molecules. Furthermore, the anti-tumor activity of synthesized compounds in vitro will be evaluated in a variety of tumor cell lines to illustrate the effect of chiral center, preliminarily develop their structure-activity relationship (SAR) model, and then identify the important pharmacophore to accomplish the optimization and modification of the lead compound, affording novel 3-hydroxy-2-oxindole analogues with simple structures and strong anti-tumor activities.

含季碳手性中心的3-取代3-羟基氧化吲哚作为一类特别重要的手性优势骨架，具有良好的结构多样性和生物活性。因此该手性砌块的设计、不对称合成与抗肿瘤活性研究具有重要的科研意义。由于目前该骨架的构筑大多基于金属催化存在金属残留问题，限制了其用于药物合成。本项目以茚满骨架为手性源，设计并合成一系列新颖的双功能团茚满氨基方酰胺手性有机催化剂，探究催化性能的影响因素，发展新颖、简洁、高效的不对称有机催化新方法，高效构筑光学纯的3-取代3-羟基氧化吲哚结构单元，合成重要的天然产物及药物分子，构建3-羟基氧化吲哚药物分子库。其次，对目标化合物进行初步抗肿瘤活性评价，探究手性中心绝对构型对抗肿瘤活性的影响，建立相应的构效关系模型，提取药效基团，修饰与优化先导化合物的结构，为寻找结构简单、抗癌活性强的3-羟基氧化吲哚类药物分子提供数据支持。

含季碳手性中心的3-取代3-羟基氧化吲哚作为一类特别重要的手性优势骨架，具有良好的结构多样性和生物活性。因此该手性砌块的设计、不对称合成与药物活性研究具有重要的科研意义。由于目前该骨架的构筑大多基于金属催化存在金属残留问题，限制了其用于药物合成。本项目以茚满骨架为手性源，设计并合成了一系列新颖的双功能团茚满氨基方酰胺/硫脲手性有机催化剂，发展新颖、简洁、高效的不对称合成新方法，高效构筑光学纯的(S)-3-取代-3-羟基氧化吲哚、(R)-3-硝基-2H-色烯及二氢吡喃酮药物分子。. 初步药物活性评价研究表明，茚满氨基硫脲/方酰胺化合物对乳腺癌及肝癌细胞具有较好的抑制作用。3-苯基-3-羟基氧化吲哚外消旋体的抗肿瘤活性较弱。3-硝基-2H-色烯衍生物的抗菌活性很大程度上取决于2位手性碳原子的绝对构型。大多数(R)-3-硝基-2H-色烯类衍生物具有优异的抗菌活性，而S异构体基本没有抑制效果。其中，(R)-2-(6,8-二溴-3-硝基-2H-色烯)乙酸乙酯对所测试的革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌、蜡状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、表皮葡萄球菌均表现出较好的抗菌活性，最低MBC值能够到达4 μg/ml。因此，(S)-3-取代-3-羟基氧化吲哚及(R)-3-硝基-2H-色烯的不对称合成及其药物活性研究是可行且重要的，为手性药物的研发提供可靠的数据支持。