DYRK1B调控的细胞“休眠”期在卵巢癌耐药形成中的作用及机制

卵巢癌患者化疗期的耐药形成是其术后复发和影响预后的主要原因之一。近年来的国外研究发现"沉默"丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DYRK1B可诱发肿瘤细胞由"休眠"期（G0期）进入G1细胞增殖周期；我们的前期研究亦发现DYRK1B可调控"细胞凋亡"调节转录因子FoxO在细胞核与胞浆间的转位，以上均可影响卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性。从而我们推测DYRK1B对具"干细胞"特征的肿瘤细胞"休眠"期有重要的调控作用并与卵巢癌产生化疗期耐药有关。本课题拟通过利用人类卵巢癌细胞株和临床标本、离体和动物实验、从基础到临床的转化研究手段，对卵巢癌临床标本的DYRK1B 表达与患者化疗疗效的关系进行回顾性分析； 并将着重对基因转染后"高表达"和"沉默"DYRK1B的卵巢细胞株和荷瘤鼠模型进行对比研究，检测其中的FoxO1/3A和肿瘤"干细胞"的变化及其与化疗敏感性的关系；揭示DYRK1B在卵巢癌耐药形成中的作用及机制。

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶DYRK1B在卵巢癌发生发展中的作用、特别是在化疗期耐药形成中的作用和分子机制尚待研究。为了明确和探讨DYRK1B调控的细胞“休眠”期在卵巢癌耐药形成中的作用及机制，课题组成员利用免疫组化法、MTT法、流式细胞技术、Western blot、蛋白质组学以及siRNA转染“沉默”和小分子靶向抑制剂等转化医学研究手段，以临床标本和卵巢癌细胞株为研究对象，对DYRK1B在临床标本和卵巢癌细胞株中的表达及其参与调控卵巢癌细胞的存活、细胞凋亡和对化疗药物敏感性及其相关分子机制进行了较深入的研究，结果发现 1）DYRK1B在卵巢癌临床标本和细胞中均呈高水平表达，其表达和激酶活性可能与凋亡调节转录因子FoxO家族和MAPK/ERK信号通路的参与调节有关； 2）DYRK1B调节卵巢癌细胞的存活和细胞凋亡，其作用与细胞凋亡调节转录因子FoxO家族的表达有关，FoxO通过改变由胞浆和胞核间的移位参与了 DYRK1B调节卵巢癌细胞存活能力和对化疗的敏感性；3）DYRK1B通过调控细胞周期蛋白Cyclin D1和p27kip1参与对卵巢癌细胞周期的调节和维持细胞的生存，其作用与MAPK/ERK信号转导通路对DYRK1B的负性调控有关。结果提示，DYRK1B可能参与卵巢癌的发生和发展、且与对化疗的敏感性有关， 因此， DYRK1B有望成为临床分子靶向治疗卵巢癌的新靶点。