CYP3A在BDE-47的生物转化及其所致精子发生障碍中的作用及机制研究

多溴联苯醚(PBDEs)是目前使用最广的阻燃剂，具有内分泌干扰活性，已成为新型持久性有机污染物。BDE-47是最重要的PBDEs，在人体中含量最高，结构与甲状腺素相似，具有较好的脂溶性和蓄积性。前期研究发现，BDE-47可诱导大鼠CYP3A23/3A1表达并能够被人CYP3A4高效代谢；其染毒大鼠呈现剂量依赖性精子减少，血清甲状腺素下降，但睾酮变化不明显。由此推测BDE-47可被CYP3A代谢，其代谢产物可通过血睾屏障直接损伤生精细胞，进而而引发精子发生障碍，但相关过程和机制不详。本研究拟从代谢酶调控与表达、生物转化、生物转运（血睾屏障）、生精细胞损伤等化学物可能涉及的相互关联的作用环节，以全新的视角全面审视BDE-47引起精子发生障碍的过程及其分子机制，寻找早期的接触性和效应性生物学标志，为预防PBDE的生殖危害、保护人群健康提供重要参考，也为化学物毒性评价与危险度评定提供新的研究策略。

多溴联苯醚（PBDEs）属于新型阻燃剂，有209种同系物，广泛应用于化工、电子及日常生活中。BDE47是最重要的PBDEs之一，在生物体和人体中的含量最高。课题组前期研究发现，CYP3A可能与BDE47的代谢有关，但其在BDE47所致的生殖损伤中的作用及机制尚不清楚。为此，课题组从BDE47对CYP3A的诱导及调控机制、CYP3A对BDE47的代谢活性及代谢产物解析、BDE47对血睾屏障的影响及机制、BDE47通过CYP3A影响精子的发生及机制、高脂条件下BDE47通过CYP3A影响生殖损伤及机制等五个方面逐层研究，开展了卓有成效的工作，圆满地完成了既定任务，获得了一系列创新性发现，为该类污染物的环境与健康风险评估及预防控制提供了重要依据。. 围绕课题计划书的各项任务，系统地阐明了BDE47对CYP3A的诱导表达，而miR-23b对CYP3A的负向调节在其过程中发挥了关键作用；证明了CYP3A对BDE47的高效代谢活性，发现3-OH-BDE47是其代谢的重要活性代谢产物，其毒性比原形强1000倍，也是染毒大鼠睾丸中唯一的代谢产物；BDE47可导致支持细胞间连接蛋白的表达改变、血睾屏障结构破坏；而BDE47诱导CP3A1的表达（尤其是精母细胞），进一步增强了其对BDE47的代谢活化作用，产生更多的活性代谢产物，并通过ROS及氧化损伤加重了精子发生障碍，两者存在潜在的交互作用；高脂饮食条件下，BDE47可通过影响糖脂代谢异常、通过DAX-1降低睾酮而增强CYP3A1对BDE47的影响，进一步加重精子发生障碍。研究结果不仅为阐明BDE47的生殖毒效应及其机制提供了重要的理论依据，也为该类环境污染物的健康风险评估提供了有效的支撑。鉴于糖脂代谢紊乱对BDE47毒效应的影响，研究结果也可为预防和控制代谢综合征患者及肥胖人群的生殖损伤提供重要线索。此外，本研究建立的原代生殖细胞分离方法及体内外细胞屏障的评价系统，为环境POPs的生殖毒性评价提供了有效的技术支撑。已发表的研究成果被国际主流期刊引用近百次，并获得2013年度美国毒理学会（SOT）最佳论文奖，受到了国内外同行的一致认可。