mTOR信号通道在败血症所致认知障碍中的作用机制探讨

With Antibiotics and advanced life supports, the mortality of sepsis was decreased rapidly. Cognitive impairment after sepsis is major determinants of life quality and health care costs. The mechanism is unknown, so are the prevention and treatment. The previous studies have confirmed that mTOR signaling pathway is critical for cognitive impariment. it affects the neurons and synaptic plasticity through combining signals from nutrition, neurotransmitter and growth factor.So mTOR signaling pathway becomes a therapeutical target for cognitive disturbance. But no study has been found in cognitive impairment after sepsis. In this study, we establish cecal ligation plus puncture(CLP) mouse model first. Therefore, on the base of our previous work, we design to investigate the mTOR pathway in the CLP mouse model using the molecular technique, function MRI, patch clamp recording technique and behavior to provide the theoretical base for remedy of cognitive disorder after sepsis.

抗生素及高级生命支持手段的使用使得败血症的死亡率下降，但败血症所导致的认知功能障碍严重影响患者的生活质量，并造成医疗资源的极大浪费。其发病机制不清，因此预防，治疗困难。目前的研究已经证实mTOR信号通道在多种认知障碍性疾病及衰老所伴随的认知障碍中具有关键性作用，它可以将营养状态、神经递质以及生长因子等传来的信号整合在一起，调控神经元功能及突触重塑，是认知障碍研究和治疗的一个靶点。但其在败血症所致认知障碍中的作用在国内外都未见报道。本研究拟以小鼠CLP模型为研究对象，以mTOR信号通道的特异性抑制剂雷帕霉素为干预手段，从认知行为学、功能影像学、分子生物学及电生理学四方面探索性研究mTOR信号通道在败血症所致认知障碍中的可能作用机制，为败血症所致认知障碍的预防及治疗提供新的理论基础。

抗生素及高级生命支持手段的使用使得脓毒血症的死亡率下降，但脓毒血症所导致的认知功能障碍严重影响患者的生活质量，并造成医疗资源的极大消耗。脓毒血症所致认知障碍已经成为重大公共卫生问题。本项目首先对动物模型进行改良，建立了稳定的小鼠脓毒血症动物模型基础。然后以此模型为研究对象，以mTOR特异性抑制剂雷帕霉素为干预手段，从动物行为学、分子生物学等方面探索性研究mTOR信号通道在败血症所致认知障碍的可能机制及作用。我们在研究中以雷帕霉素作为mTOR信号通道的抑制剂发现，雷帕霉素干预组与非干预组相比，雷帕霉素可有效抑制mTOR信号通道，与此同时后者在水迷宫试验中的逃跑潜伏期增加（P<0.05）。在对位实验中，找到平台时间及游泳速度两组没有差异。同步免疫组化的结果显示在非干预组海马组织观察到胶质细胞的浸润，炎症反应及神经细胞的凋亡，及自噬作用的减弱，而雷帕霉素干预组炎症反应受到明显抑制，神经细胞的数目增加，自噬作用增强。另外在时效性研究中发现，非干预组海马CA1区的神经元细胞数呈持续减少之势。研究初步证实脓毒血症动物模型中，mTOR信号通道的激活，伴随着神经细胞的凋亡及小鼠认知功能减退。而对mTOR信号通道抑制可有效改善小鼠模型的认知功能。本研究初步证实mTOR信号通道在脓毒血症所致认知功能障碍的发病机制中可能具有关键性的作用，为败血症所致认知障碍的预防及治疗提供新的理论基础。