ELF调控肝星状细胞糖代谢的机制研究

Hepatic stellate cell activation represents a critical event in fibrosis。The destruction of sinusoidal architecture in hepatic fibrosis always leads to the hypoxia of HSCs around sinusoids.Simultaneous,HSCs showed a strong ability of activation and proliferation which requires sufficient energy.Thus it is necessary to study the glucose metabolisim of HSCs.As showed in recent reseach,glycolysis was increased significantly in activated HSCs.Moreover,PI3K/Akt pathway is essential in the regulation of glucose metabolisim in many cell types.Our previous studies demonstrated that ELF plays an important role in HSC activation. In addition,we found that PI3K/Akt pathway is regulated by ELF in the process of hepatocytes proliferation,but the mechanism remained to be clarified.Therefore,we hypothesized that ELF is involved in glucose metabolism of HSCs through regulation of PI3K/Akt signaling.In this study,we will clarify the mechanism that ELF provokes activation of HSCs in the aspect of glucose metabolisim.Our study will improve the pathogenesis of hepatic fibrosis and might be applied to diagnosis and treatment of patients with liver fibrosis.

HSC（肝星状细胞）活化是肝纤维化发病的关键环节。HSC维持活化、高增殖状态均需要充足的能量供应;而肝纤维化时HSC处于低氧低能供的微环境，故研究活化HSC的能量代谢十分关键。近期研究证实,激活的HSC可以通过活跃的糖摄取利用和糖酵解获能；大量研究表明, PI3K/Akt通路对多种细胞的糖代谢具有关键的调控作用。我们前期研究发现ELF（β2血影蛋白）不仅可以促进HSC活化，还可以通过PI3K/Akt信号通路参与肝细胞增殖的调控，其机制均有待研究。因此，我们推测ELF可能通过PI3K/Akt信号通路调节HSC的糖代谢促进其活化。在本课题中，我们拟在体内外水平，研究ELF对HSC糖代谢的具体作用，及ELF对PI3K/Akt信号通路的调控点，并筛选受ELF调控的其他代谢相关基因，从代谢的角度阐明ELF促进HSC活化的详细机制，完善肝纤维化的机制研究，为抗纤维化治疗提供新思路。

肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化发病机制中的核心环节。正常情况下，其定位于Disse间隙内，界于肝窦内皮细胞和肝细胞之间，各种损伤因素均可引起HSC的活化，并分泌细胞外基质（ECM）成分，从而促进纤维化的发生发展。肝纤维化时，HSC处于缺血缺氧的微环境，那么HSC活化，增殖，表达ECM所需的能量从何而来呢？另外本研究在前期证实ELF 参与了ELF活化过程，同时也参与了PI3K/AKT信号通路，而该通路是糖代谢调控的重要信号通路之一。本课题旨在探讨ELF参与HSC活化时能量代谢改变的机制。.我们的研究发现，无论体内体外，活化的HSC中ELF表达升高，同时糖酵解相关的蛋白表达也显著增加。利用siRNA技术抑制ELF表达，可以阻碍PI3K/AKT信号通路的传导，并降低糖酵解相关蛋白的表达水平，最终导致ECM分泌的减少。.因此，本研究阐明了ELF通过PI3K/AKT信号通路提高了HSC糖酵解能力，为其接下来的活化，增殖等生物性特征提供了能量供应，为肝纤维化的发病机制提供新的补充，也为其基因治疗提供了新的靶点。