树形分子转运siRNA靶向治疗HBV阳性肝癌的新策略研究

Owing to the characteristics such as nano-sized volume, multivalency, water solubility, and biocompatibility, dendrimers are very suitable nanovectors for siRNA delivery, bring new hopes for gene targeting based cancer treatment. However, preliminary study indicated that the kidney and liver accumulation and weak targeting ability has limited the further application. In this research, a Fab fragment of HBV antibody modified dendrimer delivery system was built for deliverying PUMA siRNA in a HBV positive liver cancer model, hoping to improve durg targeting and decrease toxicity.

树形分子是一类特殊的聚合物，由于其具有精确可控的球形结构、纳米尺寸以及多价态等特点，非常适合用于siRNA的体内体外转运，其在肿瘤基因治疗的应用受到广泛关注。然而前期研究结果显示，树形分子转运siRNA时存在肝肾蓄积、缺乏靶向性的问题，具有潜在毒性。为了解决这些瓶颈问题，本研究以HBV阳性肝癌作为模型，结合本团队前期研究结果发现的肝癌促进基因PUMA，采用针对HBV表面抗原的抗体的Fab作为修饰基团，对树形分子进行靶向修饰，建立基于Fab修饰树形分子的PUMA siRNA靶向转运系统，有望增强靶向性、降低毒副作用，并验证其靶向治疗HBV阳性肝癌的有效性。

乳腺癌是发病率世界上第二高的癌症。目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗、新辅助和辅助治疗，对早期乳腺癌症患者非常有效。然而，对于晚期或有转移的患者则缺乏有效和安全的治疗策略。本研究建立了可靶向递送PDK1小分子干扰RNA（siRNA）的程序性死亡受体配体（PD-L1）抗体修饰的树形分子递送系统。组装的PDK1 siRNA-PD-L1抗体-树形分子（PPD）可以保护siRNA不被降解，有效地抑制PDK1表达，在体外和体内抑制增殖和转移，而无显著毒性，从而同时抑制PD-L1途径和PDK1诱导的糖酵解，以逆转免疫逃逸。PD-L1抗体的修饰增强了PPD的靶向性，表明PPD可以进一步发展为有效、安全的抗肿瘤和抗转移靶向治疗乳腺癌症的药物。