米诺环素对皮层下缺血性血管性痴呆的保护作用及机制研究

Subcortical ischemic vascular dementia (SIVD) induced by chronic hypoperfusion due to small-artery disease is a common cause of vascular dementia, which will induce white matter rarefaction, myelin impairment and dementia. In clinical therapy, until now there are no effective agents to reverse the white matter lesion or to prevent its progression, so it is very imperative to elucidate its pathogenesis and find more effective drugs. In the preliminary experiment, we found that minocycline showed the protective effect on white matter lesions and cognitive impairment in SIVD. Moreover, we found the protective effect of minocycline on SIVD was stage-dependent, which may involve in oligodendrocytes. However, its detailed mechanism is quite unclear. This project will investigate the effect of minocycline on SIVD and the involved mechanism as regulating the proliferation and differentiation of oligodendrocytes by using the Oligo2 knock-out mice and RNA interference. This project will give more evidence to elucidate the pathogenesis and supply new target to prevent or treat the subcortical ischemic vascular dementia.

目前临床上针对皮层下缺血性血管性痴呆（Subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）尚无有效逆转损伤的有效治疗手段。预实验发现米诺环素在SIVD中可以明显减轻疾病脑白质损伤程度，同时改善认知功能障碍，提示米诺环素在SIVD中可能发挥了保护作用，而且还有趣地发现米诺环素的保护作用呈现阶段依赖性，即仅在慢性缺血早期即手术后第0-3天或者仅在缺血后期即手术后第15天起持续每天给予米诺环素对SIVD有保护作用，其早期作用可能是促进少突胶质细胞前体细胞增殖分化，而不是抑制小胶质细胞的激活。本课题将从整体、细胞、蛋白分子水平，利用Oligo2基因敲除小鼠，首先明确米诺环素对SIVD的保护作用特点，在此基础上探讨米诺环素对少突胶质细胞增殖分化的作用机制。本研究将为米诺环素老药新用提供必要的实验依据，同时将进一步阐明SIVD的发病机制，并为其防治提供新的作用靶点。

目前临床上针对皮层下缺血性血管性痴呆（Subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）尚无有效逆转损伤的有效治疗手段。在国家自然科学基金青年项目（米诺环素对皮层下缺血性血管性痴呆的保护作用及机制研究，81402904）支持下，我们发现肌肽也可以减缓慢性缺血导致的白质稀疏化的进程、逆转缺血后期MBP表达的下调、改善认知行为障碍。但进一步研究发现组胺并不参与慢性缺血性脑白质病变，且肌肽对白质损伤的保护作用不通过转化为组胺，而可能与减轻小胶质细胞的激活有关（Am J Transl Res；Neural Regen Res），提示了小胶质细胞可能参与了慢性缺血性脑白质病变过程。因此我们又利用了能抑制小胶质细胞的药物米诺环素研究皮层下缺血性血管性痴呆的发病机制。我们发现米诺环素在SIVD中可以明显减轻疾病脑白质损伤程度，早期给予米诺环素抑制小胶质细胞后，少突胶质细胞前体细胞OPC的数量明显增多，而少突胶质细胞的丢失明显减少；且后期的白质损伤明显减轻、认知功能明显改善，提示米诺环素在SIVD中发挥了保护作用，而且还有趣地发现米诺环素的保护作用呈现阶段依赖性，即仅在慢性缺血早期即手术后第0-3天或者仅在缺血后期即手术后第15天起持续每天给予米诺环素对SIVD有保护作用，在体内和离体实验均证明米诺环素能促进少突胶质细胞前体细胞增殖，并能调控整体动物手术早期Oligo2的表达，其早期作用可能是促进少突胶质细胞前体细胞增殖分化，而不是抑制小胶质细胞的激活（Scentific Reports）。早期给予IL-1βRa促进OPC的迁移可以促进SIVD后期髓鞘再生、神经功能恢复（Brain Behav Immun）。体外米诺环素能够促进少突胶质细胞分化。结果提示米诺环素对SIVD保护的阶段依赖性与调节少突胶质细胞增殖、分化有关。实验结果显示中期米诺环素可能对SIVD有损伤作用。提示评价米诺环素的治疗意义和治疗策略非常重要。本课题首先明确米诺环素对SIVD的保护作用特点，在此基础上探讨米诺环素对少突胶质细胞增殖分化的作用机制。本研究为米诺环素老药新用提供必要的实验依据，同时进一步阐明了SIVD的发病机制，并为其防治提供新的作用靶点。