区间删失竞争风险情形下的样本量估计方法研究

Methods for interval-censored and competing risks are aimed at depicting the follow-up process in clinical studies. The unreasonable assumptions that rendering competing risks as right-censored and interval-censored as event occurring have to be made. With this assumption, the statistical methods and sample size determination methods cannot reach the presetting power. Recently, analysis methodologies for survival time in presence of interval-censored and competing risks are presented in several papers, however there is no research on the methods of sample size calculation, so these studies with these situations have to be planned based on the traditional survival analysis, and it may cause under- or over-estimating power. In this study, we will 1) propose sample size determination methods for cause specific hazards and sub-distribution hazard in presence of interval censored and competing risks; 2) propose the method for the prognostic factor. A simulation method will be used to verify the performance of the presented formulas and a sample size determination method relying on the simulation is presented. The research results may push the clinical study conducted without the unreasonable assumption, and make the clinical study conclusion more realistic and robust.

区间删失和竞争风险在临床研究中颇为常见，但为简化问题，在早期应用中存在将区间删失当作事件准确发生、将竞争风险当作右删失等不合理的假设，并且基于此类假设的统计方法会造成结果的偏倚。近年来，有学者已经发表了区间删失和竞争风险情形数据的分析方法，但由于尚未有研究者提出针对此类研究的样本量计算方法，导致目前样本量的确定仅能在不当假设下进行，造成样本量不足或浪费，检验效能与预期不符等后果。因此本项目拟基于前期研究基础，主要开展如下研究：1）分别建立原因别风险率和部分分布风险率在区间删失竞争风险情形的样本量计算方法；2）提出区间删失和竞争风险情形下存在多个相关暴露因素的样本量计算方法；3）建立基于模拟的样本量确定方法并基于模拟方法验证所提出方法的检验效能。本研究结果将推动设计此类临床研究时不再依赖前述不合理的假设，使临床研究结论更真实与稳健。

【背景】区间删失在临床研究中颇为常见，但为简化问题，在早期应用中存在将区间删失当作事件准确发生、将竞争风险当作右删失、将混合效应等不合理的假设，因此基于此类假设的统计方法会造成结果的偏倚，同时在此种情形下的样本量估计方法亦会存在偏倚。【主要内容】 本项目针对区间删失的样本量估计方法问题，分别论证了生存时间终点的样本量估计方法中常见生存时间分布类型的选择，提出了区间删失混合效应模型的多重填补方法，以及基于数值模拟的区间删失数据的样本量计算方法。【结果】 本项目研究发现，若无证据表明采用相应生存时间分布的情况下，生存时间终点的样本量估计方法建议采用Weibull分布，相较于指数分布与Gompertz分布，所获得的研究所需样本量更加稳健。区间删失数据当出现混合效应时，采用多重填补方法相较单一填补方法更加稳健，多重填补后的数据可以直接采用右删失数据进行分析，相关的回归统计量可以采用合并方法进行估计与统计推断。基于模拟的样本量计算方法，生成模拟数据与计算检验效能的计算量较大，采用改进后的迭代算法，可以节省较多计算时间。【科学意义】 本研究提出的混合效应区间删失数据的多重填补方法，可以应用于相关数据的回归分析，为区间删失与混合效应同时存在时的数据分析提供另一种选择。相应的样本量计算亦可以解决相关情形的研究设计问题。同时，完成了完整的R pakcage，研究人员能够较方便采用R-language直接调用函数进行分析。同时，本研究为区间删失数据的设计与分析提供了一定的理论支持，为后续研究提供探索性参考。