坏死性凋亡（necroptosis）在青光眼性视神经病变中的机制研究

The major pathologic characteristic of glaucoma is the progressive loss of retinal ganglion cells (RGCs). Currently, apoptosis is believed to be the main reason of RGCs loss. However, inhibiting apoptosis did not completely prevent the loss of the RGC in glaucoma, which means that other different mechanisms may be involved. Necroptosis is a form of non-apoptotic cell death driven by the receptor interacting protein kinase 3 (RIPK3) and its substrate, mixed lineage kinase domain-like (MLKL). Necroptosis has been found to play an important role in inflammation and infection related diseases. Our previous work showed that high expression of RIPK3 was found in the retina of optic nerve crush model, and we also have the transgenic mouse (Tg-MYOCY437H) which could simulate the progression loss of RGCs in primary open angle glaucoma. Based on above, we put forward our hypothesis: 1) necroptosis and induced inflammaiton were involved in loss of RGCs in glaucoma; 2) inhibition of necroptosis will have a neuroprotective function in glaucoma. In this study, we aim to use animal models and biotechnologies to verify our hypothesis. The purpose of this study is to provide a brand new view to the pathogenesis of glaucoma and a new target for the treatment of glaucoma.

青光眼的主要病理特征是视网膜神经节细胞（RGCs）的逐步丢失，目前认为凋亡是其主要的死亡形式，但阻断凋亡并不能完全阻止RGC的丢失，说明还存在其他的细胞死亡机制。坏死性凋亡（necroptosis）是一种新的细胞程序性坏死方式，已在炎症及感染性疾病中得到证实。我们的前期工作表明，坏死性凋亡相关蛋白RIPK3在大鼠急性视神经挫伤视网膜上表达增加，同时我们建立了慢性高眼压Tg-MYOCY437H转基因小鼠，本课题提出科学假说：1）坏死性凋亡（RIPK3/MLKL/necroptosis通路）参与了青光眼RGCs丢失；2）阻断坏死性凋亡将具有神经保护作用。本课题通过转基因小鼠模拟青光眼的发病，探讨坏死性凋亡在慢性高眼压引起的RGCs丢失中的作用，阻断坏死性凋亡有望成为青光眼有效的干预靶点。本研究首次将坏死性凋亡概念引入青光眼研究领域，是十分值得探索的课题。

青光眼的主要病理特征是视网膜神经节细胞（RGCs）的逐步丢失，目前认为凋亡是其主要的死亡形式，但阻断凋亡并不能完全阻止RGC的丢失，说明还存在其他的细胞死亡机制。坏死性凋亡（necroptosis）是一种新的细胞程序性坏死方式，已在炎症及感染性疾病中得到证实。本课题在国家自然科学基金青年项目“坏死性凋亡（necroptosis）在青光眼性视神经病变中的机制研究”的资助下, 经过3年的探索：1）阐明了急性高眼压引起的RGC丢失中，同时存在坏死性凋亡与凋亡，而抑制坏死性凋亡具有神经保护作用，为青光眼的神经保护提供了新的思路；2）通过蛋白芯片以及蛋白印记方法，证实了不管是急性高眼压还是慢性高眼压，都会造成青光眼患者前房的炎症反应，同时发现了房水中存在坏死性凋亡相关的蛋白表达升高，为青光眼的抗炎治疗提供了依据；3）通过对青光眼患者房水及血液标本的microRNA高通量测序，绘制了青光眼特异性的microRNA表达谱，并发现了青光眼特异性的microRNA可辅助临床诊断，通过生物信息学分析，发现了调控坏死性凋亡的microRNA，为后续利用microRNA调控坏死性凋亡进行青光眼神经保护提供了新的思路。本项目研究结果共发表SCI论文6篇，参加国内外学术会议3次，协助培养博士生4名。