Scabrosins A-C 和 Ambewelamide A-B 的全合成、化合物库的构建及构效关系研究

The proposed research focuses on the synthesis of the potent natural anti-cancer Scabrosins A-C and Ambewelamide A-B, a library of their analogs as well as their biological evaluations. The research shall develop a concise and efficient total synthesis of Scabrosins A-C and Ambewelamide A-B , as well as a natural product-like library based on the monomers of natural epidithiadiketopiperazines.All the natural and designed epidithiadiketopiperazines shall be systematically evaluated for their biological activities, to establish their SAR, identify analogs with higher potency and better safety profiles, as well as probe their mechanism of actions. The key steps for the synthesis of Scabrosins and Ambewelamides include an intramolecular [2+2] cycloaddition and a pericyclic reaction to form the monomer structure with the desired stereochemistry, as well as the S-S bond formation in the presence of various functional groups to complete their total synthesis.

以具有显著抗肿瘤细胞活性的Scabrosins A-C和Ambewelamide A-B及相关化合物库的全合成，以及它们的生物活性筛选为主要研究内容；通过该研究项目的开展, 发展一条简短易行的Scabrosins 和 Ambewelamides 全合成路线, 并以相关的二硫代二酮哌嗪天然产物单体为基本单位，构建相应的天然产物化合物库，并对化合物库进行系统的生物活性筛选，寻找具有更高生物活性和更好安全性的衍生物，同时建立关于Scabrosins 和 Ambewelamides 的构效关系，探索目标天然产物可能的生物作用机制。Scabrosins 和 Ambewelamides 全合成的关键步骤包括通过分子内 [2+2] 环加成反应和热周环反应构建单体化合物的骨架及立体化学，并在多种官能团的存在下直接构建硫-硫键，完成天然产物的全合成。

硫代二酮哌嗪类天然产物是一类具有重要生物活性的天然产物，其独特的结构和广泛的生物活性吸引了很多有机化学家和药物化学家的关注。本项目针对Scabrosins A-C 和 Ambewelamide A-B开展了合成研究工作。首次成功构建了天然产物Scabrosins A-C 和 Ambewelamide A-B的母核骨架结构；合成了一系列无硫桥的Scabrosins类似物，研究了其活性，为其进一步的深入研究奠定了基础。同时，在天然产物Scabrosins的合成探索中开发出了一种高效合成多环多取代恶唑烷酮的方法学，并对其机制、应用范围进行了深入研究。