具有杀线虫活性的 Cochliomycin B 的合成、化合物库的构建及构效关系研究

Resorcylic acid lactones (RALs) have been shown to have Nematicidal, antifungal properties. The proposed research focuses on the synthesis of the Cochliomycin B, analogs as well as their Nematicidal evaluations. The research shall develop a concise and efficient synthesis of Cochliomycin B , as well as a natural product-like library based on Cochliomycin B. All the natural and designed compounds shall be systematically evaluated for their Nematicidal activities, to establish their SAR, identify analogs with higher potency and better safety profiles, as well as probe their mechanism of actions aiming at developing novel pesticide.This exploration is reasonable and feasible and will lay a good foundation for the development of novel pesticides in China.

二羟基苯甲酸内酯类化合物具有杀线虫、抗真菌等活性。本项目以天然产物Cochliomycin B 及类似物的合成，以及类似物的杀线虫活性筛选为主要研究内容。希望通过该项目的开展，发展一条简短易行的天然产物 Cochliomycin B 的合成路线, 并以天然产物 Cochliomycin B 骨架结构为基本单元，通过组合化学和定向多样性导向合成，构建相应的化合物库，进一步对所合成的化合物进行系统的杀线虫活性测试，建立关于Cochliomycin B 的构效关系，筛选出具有更高生物活性和更好安全性的先导化合物，同时，探索可能的杀线虫作用机制，为创制新型农药打下基础。此研究符合新农药创制的要求，对促进我国新农药开发有重要的科学意义。

蜡梅碱是从蜡梅的根、叶、花和果实中提取分离出来的一类重要的生物碱。他们具有特殊的二聚结构，这类化合物具有多种生物活性，其中包括抑制植物病原真菌和AchE抑制的活性。因此，该骨架可以作为植物源农药开发的先导骨架。为了研究该类化合物的抑菌活性进而开发出新型杀菌剂，我们以色氨酸为起始原料合成了一系列蜡梅碱类似物，测定其对几种常见细菌和植物病原真菌和AchE抑制的活性。研究结果如下：. (1) 合成路线：以色氨酸为起始原料，经过一系列反应，生成蜡梅碱的关键骨架四氢吡咯并吲哚，然后在该骨架的8-N位进行酰化反应和烃基化衍生合成了一系列(258)蜡梅碱类似物。新化合物的结构通过1H-NMR、13C-NMR、DEPT (90°和135°) 予以确认。.(2) 活性测试：测定258个化合物对蜡状芽孢杆菌 (bacillus cereus)、金黄色葡萄球菌 (staphylococcus aureus)、枯草芽孢杆菌 (Bacillus subtilis)、绿脓杆菌 (pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌 (escherichia coli)、茄科劳尔氏菌 (Ralstonia solanacearum) 和AchE抑制的抑制活性。初筛结果得出，LRR-1-1 化合物对革兰氏阴性细菌（埃希氏菌）较阳性对照（链霉素）活性显著，MIC 值为 15.63 µg/ml；LRR-1-1 化合物对对革兰氏阳性细菌（金黄色葡萄球菌）较阳性对照（青霉素）活性效果相当，MIC 值为 16 µg/ml；GYD-1-6 化合物对植物病原菌（棉花黄萎菌）较阳性对照（百菌清）活性显著，其最小抑菌浓度（MIC）值为 15.63 µg/ml；GYD-1-16 化合物对植物病原菌（棉花枯萎菌）较3种阳性对照（多菌灵，百菌清和两性霉素）活性显著，其最小抑菌浓度（MIC）值为 15.63 µg/ml；GYD-5-7 化合物对植物病原菌（黄曲霉菌）较阳性对照（两性霉素）活性显著，其 MIC 值为 15.63 µg/ml；化合物b8、b9对棉花黄萎（Verticillium dahliae）的MIC分别为15.63、7.81 µg/mL, 样品浓度为1mg/mL时，化合物c2、c11的IC50值分别为0.01、0.13 ng/mL。