核受体RXRα通过线粒体途径调控心肌肥厚的新机制：Tom70蛋白的关键作用

As the prelude of heart failure, myocardial hypertrophy is a pathophysiological response driven by exterior and interior cellular signaling systems. At the cellular level, cardiomyocyte hypertrophy is characterized by mitochondrial derangement and succeeding oxidative stress, abnormal energy metabolism and perturbations of cellular Ca2+ homeostasis. Being an important receptor of the translocases complex of mitochondrial outer membrane (Tom), Tom70 recognize mitochondrial-targeting sequences on the precursor proteins and transfer these proteins to the central channel, which is critically required for the maintenance of mitochondrial homeostasis. In recent study, it was revealed that Tom70 acts as a molecular switch that orchestrates hypertrophic stresses and mitochondrial responses to determine pathological cardiac hypertrophy. We have found that nuclear receptor RXRα can inhibit and attenuate pressure overload-induced cardiac hypertrophy by modulating and repairing Tom70 receptor, which implies that Tom70-mediated restoration of impaired mitochondrial homeostasis may be the new mechanism for RXRα to modulate cardiac hypertrophy. On the basis of our previous study, we will investigate the corrective action of RXRα on mitochondrial homeostasis and underlying molecular mechanism, especially the critical mediating effect of Tom70, to identify the target for the prevention of cardiac hypertrophy and heart failure.

心肌肥厚是在细胞内外信号综合作用下，出现的以线粒体稳态失衡及其促发的应激损伤、能量代谢障碍、钙离子稳态失调为特征的病理生理过程，也是心力衰竭的前奏。作为线粒体外膜转运酶复合体的重要亚基，Tom70通过识别和协助转运线粒体前体蛋白在维持线粒体稳态中发挥关键作用。最新发现，Tom70是整合外源性肥厚应力和线粒体应激反应的“分子开关”，决定着病理性心肌肥厚的发展。 我们前期发现了核受体RXRα具有抑制和逆转心肌肥厚的保护作用，在此过程中，Tom70蛋白受到RXRα的调节和修复，提示Tom70介导的线粒体稳态矫正可能是RXRα调控心肌肥厚的新机制。在此基础上，本研究将探讨RXRα调控心肌细胞线粒体稳态的效应、分子机制及其对心肌肥厚发展和转归的影响，重点研究Tom70蛋白的介导作用，为心肌肥厚和心力衰竭的预防探寻新的干预靶点。

背景：.心脏重构是心力衰竭的前奏，心肌肥厚和心肌纤维化是心脏重构的主要表现形式。线粒体稳态失常在心肌重构的发生和发展过程中发挥关键作用。本项目探讨了视黄醇X受体a（Retinoid X receptor a, RXRα）调控心肌细胞线粒体稳态的效应、分子机制及其对心肌重构的影响，为心力衰竭的预防发现了新的机制和干预靶点。.研究内容和结果：.（1）.高糖是促使心肌重构和心衰发生的危险因素之一。我们初步明确了RXRα激动剂蓓萨罗丁（bexarotene，Bex）治疗对链脲佐菌素（STZ）诱导的心肌重构的影响及机制。体内外的研究发现：Bex可抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化而改善左心室功能障碍。激活肝激酶B1（LKB1）并抑制p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）是Bex抑制心肌重构的关键机制。同时，我们发现在Bex拮抗高糖诱导体外LKB1 / p70S6K通路活化的过程中，RXRα起到关键介导作用。证实了RXRα是逆转心肌重构的重要靶点，其激动剂具有显著的逆转心脏重构效应。.（2）.和厚朴酚（Honokiol，HKL）可上调RXRα的表达，也是活化RXRα的中药单体。通过血管紧张素II( AngⅡ )诱导的大鼠心肌肥厚模型，我们首次证明了HKL通过促进细胞核内Nur77-LKB1复合体的解离，进而上调胞浆内LKB1的浓度和活性，实现抑制和逆转血管紧张素II诱导的心肌肥厚，揭示的HKL抑制心肌肥厚的新机制。.（3）.线粒体结构和功能异常是心肌肥厚的重要机制。我们证实了AngⅡ诱导 SD 大鼠心肌肥厚及心肌线粒体损伤的效应，发现了RXRα激动剂 Bex可能通过上调线粒体Tom70、Opa1蛋白水平矫正心肌线粒体损伤改善 AngⅡ 诱导的心肌肥厚。.（4）.钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净（Dapagliflozin，DAPA）是一类新型降糖药物，人体试验也证实了其改善心肌肥厚和改善心脏功能的作用，但机制尚未阐明。我们前期研究发现了DAPA可以上调心肌细胞的RXRα的表达，在此基础上，我们进一步发现了DAPA可通过抑制TGFβ/Smad信号通路抑制AngII诱导的心肌重构，且不依赖于其本身的降糖效应，这从核受体RXRα的角度证实了DAPA预防心脏重构的新机制。.上述研究结果，有望为高血压、高血糖等心血管危险因素所致的心肌重构提供新机制和新靶点。