类法尼醇X受体参与肥厚心肌室性心律失常的发生：CaM-CaMKⅡ信号途径的关键作用

Cardiac hypertrophy is associated with lethal arrhythmias and sudden death. Our previous studies have suggested that the Farnesoid X nuclear receptor (FXR) pathway is a novel pathway that is involved in the development of pathological myocardial hypertrophy and ventricular arrhythmias. Activation of the cardiomyocyte CaM-CaMKII signaling pathway might be the key steps of this change. CaM-CaMKII signaling pathway affects the electrical modulation, and subsequently induces ventricular arrhythmias. In this project we plan to establish an animal model of cardiac hypertrophy by transverse aortic constriction. Using this model we will investigate the effect of FXR on ventricular arrhythmias and its mechanism of action at the in vivo myocardial muscle level, the myocardial tissue level and the cardiomyocyte level. We will also investigate the effect of CaM-CaMKII signaling pathway on inhibiting ventricular arrhythmias induced by FXR. This work aims to elucidate the mechanism by which FXR induces ventricular arrhythmias, probably through CaM-CaMKII pathway. The result from this work will provide new data to help the understanding of cardiac hypertrophy and ventricular arrhythmia and yield potential new treatment strategies.

心肌肥厚是恶性心律失常及心脏性猝死的独立危险因素。我们预实验提示核受体类法尼醇X受体（FXR）参与肥厚心肌室性心律失常的发生，其关键环节可能是激活心肌细胞CaM-CaMKⅡ信号途径，进而参与肥厚心肌电重构和室性心律失常发生。本课题设计将在原有研究的基础上，通过主动脉缩窄术建立小鼠心肌肥厚动物模型，利用基因学和药理学调控，从在体动物模型、离体心肌灌流、心肌细胞水平等三个不同层面，探讨调控FXR受体对肥厚心肌室性心律失常的影响，以及CaM-CaMKⅡ信号途径在其中的关键作用，旨在明确核受体FXR触发肥厚心肌室性心律失常的作用和调控机制，为心肌肥厚电重构的分子机制增添新的内容，并为治疗肥厚心肌室性心律失常提供新靶点。

心肌肥厚是恶性心律失常及心脏性猝死的独立危险因素。本项目通过主动脉缩窄术建立小鼠心肌肥厚动物模型，利用基因学和药理学调控，从在体动物模型、离体心肌灌流、心肌细胞水平等三个不同层面，探讨 1)类法尼醇X 受体（FXR）对肥厚心肌的影响; 2)FXR敲除是否通过CaM-CaMKⅡ信号途径调控心肌重构。.a） 在本研究中，我们通过主动脉缩窄术成功建立了小鼠心肌肥厚动物模型。我们在造模后4周、8周、16周检测心重/胫骨长度和心重/体重，发现与假手术组相比，测定了心重/胫骨长度和心重/体重，肺重/体重。通过用超声对心脏功能进行进一步的检测，对造模后4周，8周和16周后的小鼠的射血分数EF进行了检测。 .b） 造模后8周，FXR在心脏中的表达明显增加。通过主动脉缩窄术制备心肌肥厚小鼠模型，并且在造模后4周、8周、16周分别提取心脏蛋白，通过western blot检测了FXR在心脏中的表达。.c）在本研究中，我们利用FXR基因敲除小鼠，将实验分为四组，分别为1）野生型假手术组（wt sham），2) FXR敲除假手术组（FXR KO sham），3）野生型心肌肥厚小鼠（wt TAC），4）FXR敲除心肌肥厚小鼠（FXR KO TAC）通过比较造模后4周、8周各组小鼠的射血分数EF值、LV舒张末期外径、左心室收缩末期尺寸、HE染色以及WGA染色，明确FXR基因敲除是否在心肌肥厚小鼠中起保护作用。本研究明确了核受体FXR触发肥厚心肌室性心律失常的作用和调控机制，为心肌肥厚电重构的分子机制增添新的内容，并为治疗肥厚心肌室性心律失常提供新靶点。