β-羟丁酸表观遗传调控鼻咽癌细胞和EB病毒并促进细胞分化和抑制转移的分子机制

Various epigenetic and metabolic alterations exist in nasopharyngeal carcinoma (NPC). In previous study, we screened out abnormally expressed key genes involved in ketogenic pathway in NPC, leading to the decrease of intracellular β-hydroxybutyric acid (β-HB), known as a component of ketone bodies and an endogenous histone deacetyltransferase inhibitor, thereby promoted the proliferation and metastasis of NPC cells. Thus, we hypothesize that abnormal ketogenesis contributes to the carcinogenesis of NPC by affecting epigenetic regulation of the genome of both host and Epstein-Barr virus (EBV). In the present study, we will investigate the effects of β-HB on the histone acetylation in NPC cells, and explore the possible molecular mechanisms of β-HB function in promoting differentiation and inhibiting metastasis of NPC cells, in order to in-depth elucidate the molecular mechanism of carcinogenesis and progression of NPC in term of abnormal ketogenesis. In addition, we will address the possibility of treating NPC by manipulating ketone body metabolism. Our results might provide novel strategies for the treatment and prevention of NPC, and other virus-related malignancies.

鼻咽癌细胞中存在着丰富的表观遗传学改变和细胞能量代谢改变。我们的前期研究发现鼻咽癌中生酮路径的关键基因表达下调，可导致细胞中具有内源性组蛋白乙酰转移酶抑制作用的酮体：β-羟丁酸生成减少，并促进细胞增殖和转移。由此，我们推测酮体代谢异常可通过对鼻咽癌细胞和EBV的表观遗传调控参与鼻咽癌发生和演进。在本研究中，我们将探索β-羟丁酸对鼻咽癌细胞组蛋白乙酰化水平的影响，研究β-羟丁酸通过调控组蛋白乙酰化对癌细胞和EBV进行表观遗传学调控从而促进细胞分化和抑制转移的可能分子机制。以期从酮体代谢异常的角度切入，深入诠释鼻咽癌发生和演进的分子机制，并探索通过酮体代谢治疗鼻咽癌的可能性，为鼻咽癌乃至其他病毒相关肿瘤的治疗和预防提供新的策略及相关理论基础。

酮体代谢重编程是影响肿瘤发生发展的因素之一。靶向性调控酮体代谢及其相关分子，有望成为肿瘤治疗的新手段。在前期研究中，我们发现鼻咽癌中存在酮体代谢异常，鼻咽癌细胞通过减少酮体β-羟丁酸的生成，促进细胞的增殖和转移。基于此，本课题以酮体代谢异常及相关的表观遗传调控为切入点，深入探究鼻咽癌发生和演进的分子机制。我们的研究表明生酮路径关键基因乙酰辅酶A酰基转移酶1（Acetyl-CoA acyltransferase 1，ACAT1）和β羟丁酸脱氢酶2（3-Hydroxybutyrate dehydrogenase type 2，BDH2）在鼻咽癌中转录失活，且其失活分别促进鼻咽癌细胞的恶性生物学行为；进一步，我们发现β-羟丁酸通过抑制鼻咽癌细胞的组蛋白去乙酰化酶活性，调控组蛋白乙酰化水平，从而促进CDH1表达；同时，我们还发现β-羟丁酸可以显著增加鼻咽癌细胞总体组蛋白乙酰化修饰水平，进而结合ChIP-seq测序和转录组测序，在鼻咽癌细胞中建立了β-羟丁酸通过组蛋白乙酰化修饰调控的基因谱，并完成了初步验证；有意思的是，我们发现β-羟丁酸还可能通过另外一种表观遗传修饰，即组蛋白β羟基丁酰化，调控鼻咽癌细胞的生物学行为，因此我们通过蛋白质组学和β羟基丁酰化修饰组学鉴定了β-羟丁酸调控的组蛋白β羟基丁酰化修饰位点，为下一步研究提供了可靠的基础数据。综上，本课题揭示了β-羟丁酸在鼻咽癌细胞中丰富且复杂的生物学功能，β-羟丁酸可能是鼻咽癌候选的诊断及个体化治疗的靶点，我们的数据为进一步研究β-羟丁酸在鼻咽癌中的作用机制及相关应用提供了充分的数据支持和研究思路。