Importin 5介导DAPK1核转位致胶质瘤发生的机制研究

Stroke is a common disease in our country, which has high fatality rate and limited treatment.Therefore, it is necessary to develop new drugs. Our previous work showed that: after ischemic stroke, the activity of death associated protein kinase 1 (DAPK1) increased, and DAPK1 mediated neuronal cell death by interaction with protein p53. The specific poly-peptide TAT-p53DM can block the interaction of DAPK1 and p53, reducing neuronal death and promoting the recovery of neurological disfunction. But whether the long-term use of poly-peptide can induce glioma is not clear. Our recent results show that: OGD treated neurons proliferated abnormally after a long-term use of therapeutic poly-peptide TAT-p53DM; In human gliomas, the expression of DAPK1 decreased and DAPK1 translocated into nuclear; DAPK1 and importin 5 interacted with each other strongly. On the basis of these studies, our study suppose to study the mechanism of tumorigenesis of gliomas in in vitro and in vivo ischemia models treated with long-term polypeptide TAT-p53DM by observating DAPK1 and importin 5 interaction, and then validate the mechanism in human glioma, provide the evidence to evaluate the safty and efficacy of TAT-p53DM in the treatment of ischemic stroke.

脑卒中是我国的常见病，致死率高，但治疗手段非常有限。因此，新药物开发十分必要。我们前期工作表明：缺血性脑卒中后，死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）活性增强，与p53蛋白相互作用，介导神经细胞死亡。特异性多肽TAT-p53DM可阻断二者的相互作用，降低神经细胞死亡水平，促进神经功能恢复。但长期使用多肽是否引起神经胶质瘤的发生尚不清楚。我们近期预实验结果表明：OGD处理的神经元长期使用治疗性多肽TAT-p53DM后异常增生；在人脑胶质瘤中，DAPK1表达下降并发生核转位；DAPK1与importin 5之间存在相互作用。在此基础上，本研究拟在离体与在体缺血模型，持续给予特异性多肽治疗后，通过观察DAPK1和importin 5与胶质瘤发生的关系，并在人的胶质瘤中进一步验证，深入研究特异性多肽引起胶质瘤发生的细胞分子机制，为客观评估TAT-p53DM治疗缺血性卒中的安全性与疗效提供依据。

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作为一类神经系统变性疾病，在60岁以上的群体中具有较高的发病率。当前关于PD的治疗，主要是给予对症治疗，虽然具有一定效果，但依旧未能遏制住疾病的进展。以左旋多巴为主要成分的美多芭虽然能够替代患者脑部多巴胺有关神经递质的下降，但单独地长期应用则可能会发生疗效减退和剂末效应等情况，寻找新型用药方案十分必要。选择从2016年4月到2018年2月在院接受治疗的PD患者174例进行研究。按照数字法为174例患者分组，主要可分成观察组以及对照组各87例。对照组予以美多芭治疗，观察组在对照组的基础上再增服天麻钩藤颗粒治疗，两组均治疗3个月，对比两组疗效，炎症指标及氧化应激指标，帕金森评分量表（UPDRS）评分和简易智能精神状态检查量表（MMSE） 评分，以及用药安全性。观察组的总有效率是96.55%，明显高于对照组的88.51%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组白细胞介素-4（IL-4）和超氧化物歧化酶（SOD）水平高于治疗前，且观察组又高于对照组；两组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和丙二醛（MDA）水平低于治疗前，且观察组又低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。治疗后两组的MMSE评分明显高于治疗前，且观察组又高于对照组；两组的UPDRS评分明显低于治疗前，且观察组又低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。观察组的不良反应总发生率是6.90%，与对照组的9.20%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。应用天麻钩藤颗粒以及美多芭联合治疗PD患者，不仅疗效显著，还可有效改善患者的炎症状态及氧化应激水平，同时还能改善其认知功能，药物的安全性较好，值得给予推广。