Neurexin-1β/neuroligin-2介导海马抑制性突触重构在术后认知功能障碍中的作用及机制

Postoperative cognitive dysfunction (POCD) is a hotspot in the research field of anesthesiology. Our previous studies showed that anesthesia and surgery induced POCD with concomitant abnormal hippocampal PV interneuron function and associated γ oscillations, whereas restoration of PV interneuron function reversed these abnormities, suggesting a critical role of PV interneurons in the pathogenesis of POCD. However, the underlying mechanism remains unclear. Based on the findings that 1) the inhibitory synapses from PV interneurons to pyramidal cells are vital for the homeostasis of neural network; 2) the neurexin-1β/neuroligin-2 (Nrx-1β/Nlg-2) pathway specifically maintained the structure and function of inhibitory synapses; and 3) the neuronal activity negatively regulated the methylation level of CpGs. Thus, we hypothesize that anesthesia and surgery may cause the dysfunction of PV interneurons → higher level of methyl-CpGs of Nrx-1β → down-regulation of Nrx-1β/Nlg-2 pathway → inhibitory synapses remodeling → POCD. To test this hypothesis, we will apply the behavioral tests, molecular biology, transgenic techniques, and electrophysiology to study the new mechanism underlying POCD. The proposed project will provide a new perspective for the prevention and treatment of POCD.

术后认知功能障碍（POCD）是目前麻醉学研究的热点课题。我们前期研究表明：手术麻醉致老年小鼠POCD同时伴海马微清蛋白（PV）中间神经元功能及其γ振荡异常，而恢复PV中间神经元功能可逆转上述异常，提示PV中间神经元在POCD中起重要作用，但具体机制不清。鉴于：1）PV中间神经元投射至锥体神经元的抑制性突触是维持神经网络稳态的基础；2）neurexin-1β/neuroligin-2（Nrx-1β/Nlg-2）特异性维持抑制性突触的结构和功能；3）神经元功能可反向调控基因CpG岛甲基化水平。我们推测：手术麻醉可抑制PV中间神经元功能，使Nrx-1β CpG岛呈高甲基化状态，Nrx-1β/Nlg-2信号通路下调，致使抑制性突触重构，最终导致POCD发病。本项目拟采用POCD动物模型，运用行为学、分子生物学、转基因及在体电生理记录等技术揭示POCD发生新机制，有望为POCD的防治提供新视角。

术后认知功能障碍(POCD)是麻醉手术后常见的中枢神经系统并发症，严重影响患者术后恢复，老年患者尤甚。随着人口老龄化的加剧，高龄患者手术量急剧增多。因此，POCD已成为一个亟需解决的公共健康问题。然而，POCD的防治仍处于探索阶段，其内在机制仍未阐明。本课题聚焦Nrx-1β/Nlg-2信号介导的微清蛋白(PV)中间神经元抑制性突触重构，并阐明其在POCD中的作用机制。通过前期研究，我们取得一些关键结果。（1）阐明了小胶质细胞预激引起的PV中间神经元及其周围神经网络异常及C3补体信号激活是POCD认知功能损伤的重要机制。（2）通过建立慢性炎症及盲肠结扎和穿刺术诱导的认知损伤模型，揭示了内侧前额叶皮层PV中间神经元及其神经网络异常在认知功能损伤中的作用及机制。（3）在慢性疼痛诱导的认知损伤模型中，进一步证实了HDAC3介导的表观遗传机制在认知功能损伤中的作用。（4）在临床患者中，利用机器学习算法预测微血管减压手术后POCD的发生并筛查出其主要危险因素。