α-突触核蛋白寡聚化在术后认知功能障碍转归中的作用及分子机制

α-synuclein(α-syn) is a key monomolecule that regulates synaptic function, and can be oligomerized during traumatic injury and inflammation. The oligomer form can cause synaptic function impairment, exacerbate the neuroinflammation cascade and lead to postoperative cognitive dysfunction (POCD). Our previous studies suggest that the hippocampi of aged mice with POCD have α-syn oligomer accumulation as well as neuroinflammation response and autophagy inhibition, indicating that α-syn oligomerization is closely associated with POCD. However, the mechanism is not clear yet. In the present study, the adult, aged and APP/PS1 transgenic mice will be selected for simulating individuals with different brain functional states.In order to explore the mechanisms of cerebral α-syn oligomerization in the prognosis of POCD in mice after exploratory laparotomy under 2.5% (1.0 MAC) sevoflurane, the α-syn coding gene will be intervened and autophagy flux modulated. Furthermore, the toxic effects of α-syn oligomer on neurons and microglia cells will be elucidated. The results will reveal the effect of preoperative brain functional states on the differential prognosis of POCD, clarify the role of α-syn oligomerization played in this process, providing new theoretical basis and potential therapeutic targets.

α-突触核蛋白（α-syn）是调控突触功能的关键单体分子，在创伤、炎症反应中可发生寡聚化，形成寡聚体；后者可引起突触功能受损，加剧神经炎症级联反应，导致术后认知功能障碍（POCD）。我们的前期研究结果表明：发生POCD的老年小鼠海马α-syn寡聚体增多，同时伴随神经炎症反应和自噬抑制，提示α-syn寡聚化与POCD密切相关，但机制尚不清楚。本项目拟利用成年、老年及APP/PS1转基因小鼠模拟不同脑功能状态的个体，通过干预α-syn编码基因及自噬，探究在2.5%七氟烷（1.0 MAC）麻醉下行开腹探查术后，小鼠脑内α-syn寡聚化在POCD转归中的作用及机制。在此基础上，明确α-syn寡聚体对神经元及小胶质细胞的毒性作用。研究结果将揭示术前不同脑功能状态在POCD差异性转归中的作用，明确α-syn寡聚化在此过程中所扮演的角色，为改善POCD的预后及转归提供新的理论依据及潜在治疗靶点。

α-突触核蛋白（α-syn）是调控突触功能的关键单体分子，在创伤、炎症反应中可发生寡聚化，形成寡聚体；后者可引起突触功能受损，加剧神经炎症级联反应，导致术后认知功能障碍（POCD）。我们的前期研究结果表明：发生POCD的老年小鼠海马α-syn寡聚体增多，同时伴随神经炎症反应和自噬抑制，提示α-syn寡聚化与POCD密切相关，但机制尚不清楚。本项目拟利用成年、老年及APP/PS1转基因小鼠模拟不同脑功能状态的个体，通过干预α-syn编码基因及自噬，探究在2.5%七氟烷（1.0 MAC）麻醉下行开腹探查术后，小鼠脑内α-syn寡聚化在POCD转归中的作用及机制。在此基础上，明确α-syn寡聚体对神经元及小胶质细胞的毒性作用。研究结果将揭示术前不同脑功能状态在POCD差异性转归中的作用，明确α-syn寡聚化在此过程中所扮演的角色，为改善POCD的预后及转归提供新的理论依据及潜在治疗靶点。