弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗药物BCL6抑制剂的筛选

The BCL6 transcriptional repressor is the most frequently involved oncogene in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). We propose to test the hypothesis that novel, rationally designed small molecules targeting the lateral groove of the BCL6 BTB domain can fully abrogate the transcriptional repressor and oncogenic functions of BCL6 and ultimately be used to treat DLBCLs within a clinically relevant therapeutic window. Ligand design in Aims 1 and 2 will apply the novel SILCS methodology in combination with the known ligand-protein structure to design compounds with improved efficacy profiles. Selected ligands will be subjected to structural studies as part of Aims 1 and 2 from which novel ligand-protein 3D structures will be used in iterative design cycles of CADD, synthesis and biological evaluation to produce compounds with nanomolar affinities, cell activity and a lack of toxicity. The top compounds will be subjected to extensive biological evaluation.

B细胞淋巴瘤蛋白6（B-cell lymphoma 6，BCL6）是由BCL6原癌基因编码的核转录抑制因子，在弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCLs）中大量表达。本课题的主要目的是设计并合成一类结构新颖、作用于 BCL6 BTB横向槽的小分子抑制剂，降低BCL6的逆转录活性及其致癌作用，为开发一类可用于临床治疗 DLBCLs 的药物打开一扇窗。本课结合已知的配体-蛋白结构，设计了目标1及目标2。同时，做为目标1及目标2的一部分，所设计的配体将进行结构分析，应用 CADD 建立配体-蛋白的 3D 模型。所有新的化合物及关键中间体都将应用荧光偏振分析（FP）及荧光素酶报告基因实验，评价目标化合物与 BCL BTB 结构域的结合能力。挖掘出 IC50 纳摩级，并无明显细胞毒性的化合物。对低毒、生物活性突出的化合物，将进行深入的体外及体内药理、毒理实验。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类由免疫系统B细胞引起的恶性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。本课题设计并合成了一类结构新颖、作用于 BCL6 BTB横向槽的小分子抑制剂，彻底地终止BCL6的逆转录活性及其致癌作用，为开发一类可用于临床治疗 DLBCLs 的药物打开一扇窗。本课题采用新颖的 SILCS 方法，并结合已知的配体-蛋白结构分析，设计了目标1及目标2。同时，做为目标1及目标2的一部分，所设计的配体将进行结构分析，应用 CADD 建立配体-蛋白的 3D 模型。所有新的化合物及关键中间体都将应用荧光偏振分析（FP）及荧光素酶报告基因实验，评价目标化合物与 BCL BTB 结构域的结合能力。建立各类目标化合物的合成路线，并以此为基础合成出目标1及目标2中设计的新化合物及关键中间体；通过药理活性筛选，寻找到一个结构新颖、高亲和性，并且具有高类药性的BCL6抑制剂，初步阐明了其作用机制。