基于体内过程的肉豆蔻有效和/或有毒化学成分研究

肉豆蔻提取物或其主要化学成分(+)-去氢二异丁香油酚和肉豆蔻木脂素在低剂量有兴奋作用，在高剂量有酣睡作用。项目利用本课题组已初步建立的"脑微血管内皮/星形胶质接触型血脑屏障模型"研究2个化合物及其肉豆蔻中至少8个新木脂素类似物能否跨过血脑屏障，得出表观渗透系数；研究2个化合物在大鼠脑核团的分布以及在海马的动力学过程；小鼠高架十字迷宫实验可同时反映抗焦虑剂和致焦虑剂的作用，且快速简便，为国际通用的焦虑动物模型，结合前项研究结果，解析肉豆蔻中的致幻物质，为其应用提供科学依据。比较原形化合物及其1'-羟基代谢产物是否有基因毒作用；为正确对待和应用中药有效性和毒性的两面性提供科学依据。基于肉豆蔻在体内的过程研究肉豆蔻的有效成分和/或有效效应物质、有毒成分和/或毒性效应物质，为中药物质基础的研究提供新的思路和方法。利用HPLC法定量测定至少10个商品肉豆蔻中的有效成分含量。

肉豆蔻既是传统中药，亦是国际性天然药物。本项研究结合前期研究工作，系统性研究了肉豆蔻中两类代表性新木脂素类化合物去氢二异丁香油酚（dehydrodiisoeugenol，DDIE）和肉豆蔻木脂素（myrislignan，MRL）的吸收、分布、代谢、排泄、毒性和活性（ADMET/Act.）的特点；尤其是研究了它们在大鼠脑核团的分布、药代动力学特性及对脑内5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine；5-HT）、去甲肾上腺素（Noradrenaline；NA）、多巴胺（Dopamine；DA；）、5-羟基吲哚-3-乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid；5-HIAA）、二羟基苯乙酸（4-Dihydroxyphenylacetic acid；DOPAC）的影响。以此为范例，试图建立“基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发现策略”和“基于体内过程的中药毒性成分和毒性效应物质的发现策略”。结果表明：DDIE和MRL是中等到良好吸收的化合物，此结论与我们前期应用人源肠Caco-2细胞模型的预测结果一致，进一步证明人源肠Caco-2细胞模型可用来预测中药复杂成分的肠吸收性。其ADME过程研究结果表明DDIE和MRL对胃肠道和脑核团具有靶向性，为中医应用肉豆蔻治疗胃肠疾病提供了科学依据；为发展肉豆蔻用来治疗老年性痴呆、改善学习记忆奠定了基础。本项研究为开展循证中药学提供了有意义的方法。已按计划完成，研究思路和技术路线具有创新性和系统性。