PI3K-Akt-mTOR信号通路动态参与癌痛调控的信号机制研究

Cancer pain is one of the most severe types of chronic pain. Compared with neuropathic and inflammatory pain, cancer pain might share similar physiological mechanisms. Recent studies suggested that PI3K-Akt-mTOR pathway might be involved in the induction and maintenance of pain sensation and the inhibitors of this pathway showed significant inhibition effect on cancer pain. Clearing the role of PI3K-Akt-mTOR pathway will help to better understand the cellular and molecular mechanism of cancer pain and to seek for better treatment strategy. In this study, we will make all effort to clarify the key role of PI3K-Akt-mTOR pathway in bone cancer pain in cellular, organic and animal levels using biochemical, immunological, behavioral pharmacological, molecular biological and electrophysilogical methods. Meanwhile, the regulation of microenvironment factors on neuronal activities will also be investigated in this study. It is expected to offer more valuable information for the R&D of new medicine and the establishment of therapeutic strategies for cancer pain.

癌痛是一种既兼具炎症痛和神经病理性痛特征，又区别于两者的特殊顽固性疼痛。最新研究提示，PI3K-Akt-mTOR通路在炎性和神经病理性疼痛的维持中具有重要作用，阻断该通路亦可抑制癌痛相关的行为学指标。申请人近期研究发现，该信号通路在肿瘤骨转移大鼠疼痛模型中得以显著激活，提示该信号通路在骨癌痛的发生发展中可能发挥重要作用。因此，全面解析PI3K-Akt-mTOR通路参与癌痛调控的细胞分子机制有助于更好地理解癌痛，探索抗癌痛治疗新策略。本申请项目拟综合运用生物化学、免疫化学、行为药理学、分子生物学和电生理学等手段，从细胞、组织、整体动物等多个层面，深入研究PI3K-Akt-mTOR 通路动态介导骨癌痛的关键性作用；2）结合骨癌微环境的动态变化，详细解读肿瘤微环境因子TGF-β动态变化与该信号通路间的互动调控关系。探讨以该通路为靶点的抗癌痛新药研发可行性，为开发临床癌痛的诊疗新策略提供依据。

癌痛是一种既兼具炎症痛和神经病理性痛特征，又区别于两者的特殊顽固性疼痛。癌痛作为肿瘤患者最常见的伴随症状之一，对患者的睡眠、饮食、情绪以及生存质量都产生了很大影响，故而深入了解癌痛相关机制以及癌痛与肿瘤的相互作用关系对于指导临床癌痛及肿瘤的治疗具有较大的意义。该项目运用生物化学、免疫化学、分子生物学、行为学等手段，从细胞、组织、动物、临床患者标本等多个层面，深入探究了癌痛发生的相关细胞信号通路，以及癌痛通过改变肿瘤微环境所发挥的促癌作用。本课题发现，PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤骨转移大鼠疼痛模型中得以显著激活，是参与癌痛调控的细胞分子机制之一，该发现有助于更好地理解癌痛，探索抗癌痛治疗新策略；本课题建立两种癌痛动物模型，即坐骨神经结扎-皮下荷瘤模型及骨癌痛模型，发现了癌痛可以促进肿瘤进展的现象，进而通过体外实验证明该现象的确是由肿瘤微环境中多项细胞因子、神经肽类等物质水平改变所导致，进一步提示治疗癌痛或成为肿瘤辅助治疗的关键，所涉及的信号通路及通道蛋白可能成为肿瘤及癌痛的潜在治疗靶点。另外，本项目设计并开发了一种新型癌痛智能管理系统，完成患者在院外的自主疼痛管理，通过临床试验证明该系统有助于患者的疼痛控制，有效提高其生存质量。总之，本项目主要聚焦癌痛现象的发生机制并探讨其影响肿瘤恶性程度的现象及机制，揭示了肿瘤患者镇痛治疗的重要性，并为后续探究新的肿瘤治疗靶点提供新的方向与思路。