胰岛β细胞内质网应激与磺脲类药物继发失效的相关研究

作为2型糖尿病治疗的一线药物，磺脲类药物可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用。但其继发性失效发生率较高，机制目前尚不清楚。近来有研究发现，磺脲类药物在体外可诱导β细胞凋亡，提示可能是磺脲类药物继发失效的机制；β细胞作为专职内分泌细胞，有发达的内质网系统，故内质网应激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）作为新近糖尿病发病研究的热点，可能参与其中。.利用磺脲类药物甲苯磺丁脲干预胰岛细胞的前期研究已经初步证实了以上设想。本研究拟通过细胞学实验，利用不同的磺脲类药物及新型胰岛素促泌剂对胰岛β细胞进行长期干预，检测细胞凋亡及内质网形态变化情况，并观察其胰岛素分泌功能及内质网应激相关蛋白、基因的表达改变。本研究通过对磺脲类药物的继发失效机制进行探讨，将为临床2型糖尿病的治疗的药物选择提供新的思路与证据。

胰岛素分泌不足是2型糖尿病发病机制的中心环节之一，且随着病情进展胰岛功能逐渐衰竭。作为2型糖尿病治疗的一线药物，磺脲类药物可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素发挥降糖作用,但其继发性失效发生率较高。磺脲类药物在体外可诱导β细胞凋亡，我们的研究提示β细胞内质网应激所致的凋亡可能是磺脲类药物继发失效的机制之一。β细胞作为专职内分泌细胞，有发达的内质网系统，故β细胞内质网应激已作为新近糖尿病发病研究的热点可参与其中。利用多种磺脲类药物包括甲苯磺丁脲等干预胰岛细胞的前期研究亦已经证实了以上设想。本研究通过细胞学实验，利用不同的磺脲类药物及新型胰岛素促泌剂对胰岛β细胞进行长期干预，检测细胞凋亡及内质网形态变化情况，并观察其胰岛素分泌功能及内质网应激相关蛋白、基因的表达改变。近年国外研究发现，代谢性应激时β细胞逐渐失去叉头蛋白家族1(FoxO1)而去分化，返回到一种类似于祖细胞的多能性发育阶段，在FoxO1的调控下可以重新生成新的β细胞。临床上有些磺脲类药物继发性失效的患者，接受胰岛素治疗后可明显改善胰岛β细胞功能，我们设想是否因内质网应激而衰竭的胰岛细胞也阶段性去分化后重新生成了新的胰岛细胞？提示阻止β细胞去分化或诱导再次分化的策略可以改善内质网应激所引起的胰岛功能衰竭。本研究在原代胰岛细胞和胰岛细胞株磺脲类药物继发失效的模型上，探讨了借助慢病毒载体FoxO1 过表达或抑制对磺脲类药物继发失效β细胞内质网应激化和功能衰竭的影响，并探讨“代谢应激-自噬-去分化-继发失效”这一新型途径中的信号通路机制，将为临床2型糖尿病的治疗的药物选择提供新的思路与证据。