新型手性含氮亲核催化剂的设计合成及应用

New concept based design of chiral catalysts and ligands is a current hot research project in the field of asymmetric catalysis. Although we have made great progress in the design of dihydroimidazopyridine based nucleophilic catalysts / chiral N,O-ligands and their applications, there are still some limitations, such as narrow scope of corresponding reactions and substrates, further improvement of the asymmetric induction. In order to circumvent these issues,a new concept, pseudo-axial chirality, was proposed in this project. we are going to design a series of N-containing pseudo-axial nucleophilic catalysts, and hydrogen-bond directed bifunctional nucleophilic catalysts, by doing this, we hope the pseudo axial chirality can match (or induced fit) with center chirality via chiral delay. We also would like to apply all these new catalysts for a variety of asymmetric catalysis such as the KR of aryl allylic alcohols, secondary amines and aminoalcohols; desymmetrization of meso-diols; asymmetric protonation of ketene; asymmetric addition of α-methenyl carboxylic acid to activated alkenes etc.. Most importantly, we hope that the concept of pseudo-axial chirality can be proved with the combination of experimental data and theory calculation,and the mechanistic path of reaction steroselectivity can be confirmed, which in turn paves the new path for the design of new chiral catalysts or ligands for asymmetric catalysis.

基于新概念的手性催化剂的设计是不对称催化领域的一个重要研究热点。尽管我们在基于二氢咪唑并吡啶骨架的亲核催化剂和手性N,O-配体的设计和应用方面取得了一定的突破，但是还存在反应和底物适用范围较窄，催化剂的不对称诱导效果有待于提高等问题。为此，本项目致力于设计一类具有潜在（伪）轴手性元素的新型含氮亲核催化剂，以及具有氢键导向基团的伪轴手性双功能亲核催化剂，希望通过手性的空间传递来实现中心手性与伪轴手性的柔性匹配；同时希望把这类新型亲核催化剂应用于芳基取代烯丙醇、二级胺和氨基醇的动力学拆分，内消旋二醇的去对称化，烯酮的不对称质子化，具有α-亚甲基的羧酸对活化烯烃的不对称Michael加成等一系列催化反应中；另外，我们还将结合实验数据和理论计算来阐明轴手性基团影响反应的立体选择性的因素，并以该结果为理论指导设计更为高效的催化剂用于各种类型催化不对称反应中，从而为高效手性催化剂的设计提供新的思路。

基于新概念的手性催化剂设计是不对称催化领域的一个重要研究热点。本项目致力于设计一类具有潜在（伪）轴手性元素的新型含氮亲核催化剂，以及具有氢键导向基团的伪轴手性双功能亲核催化剂，并发展了一系列高效的二级醇动力学拆分，不对称 Michael 加成等催化反应，主要进展如下：.1)基于二氢咪唑并吡啶骨架设计合成了12个具有伪轴手性概念的新型亲核催化剂，4个具有氢键导向的双功能亲核催化剂，并成功应用于二级醇的动力学拆分中，并通过DFT计算提出伪轴手性概念的不对称作用方式。.2)以上新型亲核催化剂在（碘代）(α-烯基-β-羟基)酯、α-芳基烯丙基醇等新型二级醇的动力学拆分中得到应用，并高立体选择性获得相应的手性二级醇（ee值最高大于99.9%，S值最高达108），并在手性(α-烯基-β-羟基)酯的合成中得到克量级产物，有望在活性天然产物的合成中得到应用。.3)发展了一系列具有α -亚甲基的羧酸对活化烯烃的不对称 Michael 加成及串联反应用于构建结构新颖的手性杂环结构，主要包括以下四个方面：a) 催化α,β-不饱和酮结构的羧酸的分子内Michael加成以及环合再开环的串联反应，得到一系列顺式2,3-二氢苯并呋喃类化合物（产率高达64%； dr值高达99:1； ee值高达98%）；b) 催化芳基乙酸与邻亚甲基苯醌的不对称[4+2]环加成反应，高立体选择性地构建含有连续叔碳手性中心的3,4-二氢香豆素骨架（收率高达99%，dr值高达97:3，ee值高达>99%）；c) 催化苯乙酸与4-乙烯基-苯并[1,3]噁嗪-2-酮的[4+2]环加成反应，高立体选择性地合成得到一系列含有连续手性中心的3,4-二氢喹诺啉酮化合物（产率高达98%； dr值高达>99:1； ee值高达97%）；d) 催化对称肉桂酸酐与吲哚啉-2-硫酮发生Michael加成/分子内环合立体选择性地合成吲哚并六元环硫酯产物(产率高达95%；ee值高达94%)。.本项目的顺利实施为高效手性催化剂的设计提供新的思路，并合成得到了8个系列高光学纯手性二级醇和手性杂环结构化合物，为进一步的创新药物发现奠定物质基础，也进一步丰富了不对称催化领域的内涵和外延。