与eIF3a机制相关的抗肺癌化合物设计与构效关系研究

翻译起始因子eIF3的多个亚基在多种肿瘤细胞中存在异常表达的现象与肿瘤的侵袭性、转移能力、分化程度及预后相关。eIF3a是eIF3中最大的亚基，能特异性的在肺癌组织中高表达，而正常组织与其他肿瘤组织呈低（或无）表达，很可能成为抗肿瘤药物的新靶标。. 现有含羞草酸（4-吡啶酮类化合物）为eIF3a抑制剂，本项目预实验发现该化合物能显著抑制肺癌细胞A549生长，但其成药性差；申请人在前期工作中发现了另一类2-吡啶酮类化合物也能显著抑制eIF3a表达与抑制肺癌细胞A549增殖,并发现其对eIF3a影响的机制不同于含羞草酸。本课题拟以此类2-吡啶类化合物和含羞草酸为先导化合物，系统研究吡啶酮类化合物的抗肺癌活性，一方面希望为发现机制新颖、专一性较强的抗肺癌药物进行开拓性的工作，另一方面为了解eIF3a本身的作用机制进行有益探索。

eIF3a是在多种肿瘤细胞中存在异常表达的现象与肿瘤的侵袭性、转移能力、分化程度及预后相关很可能成为抗肿瘤药物的新靶标。本项目以课题组前期的吡啶酮类化合物为先导，针对eIF3a为靶，设计合成了4大类9个系列241个化合物，对其抗肿瘤活性以及抗纤维化活性进行了初筛，发现了多个高活性化合物，其抗肿瘤活性与吉非替尼相当，部分抗纤维化活性明显高于吡非尼酮。初步机制研究发现这一类化合物抗肿瘤活性可能与eIF3a途径相关，其抗纤维化作用也可能与这一路径有联系。本项目首次系统的研究了吡啶酮类化合物的抗肿瘤以及抗纤维化作用的构效关系。为下一步寻找高活性的抗肿瘤或者抗纤维化药物奠定了扎实的基础。