调节PTEN/mTOR信号通路增强脊髓轴突的内在的再生能力的研究

脊髓损伤后神经轴突断裂并无法再生。研究发现在阻碍轴突再生的几个因素中，轴突本身缺乏再生能力是阻碍其修复的内因，提高脊髓轴突的内在的再生能力是脊髓损伤研究中迫切需要解决的问题。脊髓再生的能力是随着动物进化和个体发育而逐步丧失的，这个过程伴随着一系列信号通路的变化。研究发现PTEN/mTOR信号通路的变化和视神经轴突的再生能力有着非常紧密的联系，并且PTEN/mTOR信号通路还调节神经干细胞的增殖和神经元分化、存活、生长以及神经元极性建立和轴突发育，对轴突的信息传递有重要的作用。所以本课题拟研究PTEN/mTOR信号通路和脊髓轴突再生能力的关系，以及调节此信号通路对脊髓损伤后轴突再生的促进作用。目前调节信号通路增强神经轴突的内在的再生能力的研究正成为亮点和热点，本课题选择这个研究方向，并整合神经科学研究的最新成果，瞄准了脊髓损伤研究的前沿，具有很强的创新性。

轴突本身缺乏再生能力是阻碍脊髓损伤后神经轴突修复的内因，提高脊髓轴突的内在的再生能力是脊髓损伤研究中迫切需要解决的问题。为了研究PTEN/mTOR 信号通路和轴突再生的关系和其对脊髓损伤后功能恢复的作用，我们检测了在发育过程中PTEN/mTOR 信号通路的变化，出生后脊髓内PTEN的总体表达显著增加，脊髓内mTOR及其下游S6K的总体表达显著减少，磷酸化PTEN（pPTEN）主要表达于脊髓神经元的胞体，并随生长表达减少。磷酸化S6（p-S6）主要存在于大的感觉和运动神经元中，中间神经元少有表达。发育过程中p-S6在神经元中的表达减少，伴随着蛋白合成减少和再生能力降低。在坐骨神经切断模型中，神经切断预处理能促进DRG神经元轴突生长，同时p-PTEN的表达显著增强，使PTEN对神经再生的抑制作用减弱。培养大鼠DRG神经元，加入bpv抑制PTEN后的DRG神经元的轴突的数量和长度均有增加。脊髓损伤后，PTEN表达在损伤后1天时短暂上升，然后在3天时下降。然而p-PTEN表达相反，损伤后1天时短暂下降，然后在3天时下降上升。说明脊髓损伤后，启动了内源性修复机制。在脊髓损伤前注射PTEN抑制剂bpv，使脊髓损伤后p-S6的表达上调，TUNEL阳性凋亡细胞减少，说明下调PTEN对脊髓有保护作用。下调PTEN促进脊髓损伤后的功能恢复，减少脊髓损伤后的组织破坏，Fluorogold逆行示踪显示下调PTEN保护脊髓损伤后的轴突，并且下调PTEN脊髓组织内未见肿瘤形成。