氯化石蜡的神经发育毒性与通路机制研究

Chlorinated paraffins (CPs) were concerned because of their prevalence, persistence, and bioaccumulation, and recently short-chain chlorinated paraffin products (SCCPs) were limited by Stockholm Convention, thus it is urgent to understand the toxic effects of CPs. This proposal chose SCCPs as the primary aim, combining in vivo and in vitro testing, to study the neurodevelopmental toxicity of CPs from different biological levels from neural organs, neurons, to neurotransmitters. The targeted validation whether the presentative neurotoxic PLC/IP3/Ca2+, BDNF/Ras/ERK, and JAK-STAT pathways were disrupted, coordinating with high-throughput screening of non-targeted signaling pathways, to uncover the pathway-based mechanisms of CPs' neurodevelopmental toxicity. Furthermore, the proposal would investigate the structure-activity relationship between neurodevelopmental toxicity of CPs and the structure parameters including chain lengths and chlorine contents, to provide the assessment and management basis for the ecological and health risks of CPs in actual environment.

氯化石蜡（CPs）因其环境残留普遍、结构稳定性和生物累积性而广受关注，其中的短链氯化石蜡（SCCPs）已被列入斯德哥尔摩公约受控名单，所以亟需对CPs的毒性效应开展系统研究。为阐明CPs的毒性效应与机制，本研究围绕神经发育毒性，以SCCPs为重点研究对象，采用体内与体外暴露毒理学方法相结合，研究神经组织器官、神经元、突触到神经递质等不同生物学层面的效应，揭示CPs的神经发育毒性效应。将代表性神经毒性相关PLC/IP3/Ca2+、BDNF/Ras/ERK和JAK-STAT通路的靶向验证与高通量、非靶向毒性通路筛查相结合，探索CPs神经发育毒性的作用通路与毒性机制。考察CPs链长度和氯含量等结构参数与CPs神经发育毒性的构效关系，为真实环境CPs的生态和健康风险评估与管理提供依据。

氯化石蜡(chlorintated paraffins, CPs)作为性质优良的塑化剂、阻燃剂、添加剂广泛用于各类日常生活用品和工业生产中，因产量高、难降解、可远距离迁移、高生物富集性等特征在空气、水、土壤等各种环境介质中大量存在，并已经在各类生物体以及人体样本中大量检出。研究其神经发育毒性及潜在机制、探明其神经发育毒性与自身结构（氯化程度和碳链长度）的关联规律具有重要的意义。本基金以斑马鱼仔鱼为模式生物，开展从胚胎期至仔鱼期初期（0~6 天）的半静态水相暴露实验，探究CPs 的亚急性神经发育毒性效应并进行潜在机制的探究。对九种CPs进行神经发育毒性效应的对比研究，对一种代表性C10-13-SCCPs 进行组织结构及细胞损伤效应研究，并对该物质导致仔鱼出现的焦虑样行为效应表型进行了突触水平机制研究。关注的指标包括行为指标、脑部发育形态、组织病理、细胞凋亡、神经递质含量、递质酶活等指标以综合阐述神经发育损伤，并以关键蛋白分布情况和磷酸化水平、关键调控基因表达水平阐释神经发育毒性机制。研究工作初步探讨了环境中广泛分布的氯化石蜡对斑马鱼仔鱼神经发育的干扰和损伤作用，对不同碳链长、氯含量的氯化石蜡的毒性效应进行了对比以探讨结构参数对效应的影响，并深入研究了其对仔鱼产生的器质性和功能性神经发育损伤及其潜在机制。本项目可以为CPs 的生态和健康风险的研究提供有力的依据与方法，为进一步完善化学品管理、提升环境质量奠定基础。