光致Ru-O配位键均裂及其对乏氧肿瘤细胞的光动力杀伤作用研究

Photodynamic therapy (PDT) is a novel cancer treatment method, which has drawn increasing attention due to its high selectivity toward cancer cells and low side effects. So far, the PDT agents in clinical use or trials are mainly based on singlet oxygen mechanism and have low efficacy against hypoxic tumor cells, which severely limits their application. Herein we plan to design and synthesize new Ru-O bond based Ru(II) polypyridine complexes. It is expected that the photoinduced ligand dissociation via the homolytic cleavage of Ru-O bond may produce simultaneously reactive oxygen-containing radicals and coordination unsaturated Ru(II) complexes under hypoxic conditions, by which many bioactive macromolecules (e.g. DNA) may be damaged by multiple modes (e.g. cleavage and cross linking), and hypoxic tumor cells may be inactivated effectively. The research may open a new avenue for the development of novel PDT agents against hypoxic tumor cells and thus expand the application of PDT.

光动力疗法是一种新型肿瘤治疗方法，凭借其选择性高、毒副作用小等优点而备受关注。目前临床应用以及处于临床前研究的光动力药物多为单重态氧机制，对处于乏氧环境肿瘤的光动力杀伤效果差，限制了光动力疗法的应用范围。针对这一缺点，本课题拟设计合成含Ru-O配位键的钌（II）多吡啶配合物，利用经由Ru-O键均裂机制的光致配体解离，在乏氧条件下同时产生活性氧自由基和配位不饱和Ru配合物，借助它们对生物大分子（如DNA）实施多种模式（如断裂和交联）的损伤，进而实现对处于乏氧环境肿瘤细胞的高效光动力杀伤。该课题实施有望为新型乏氧环境下高效光疗药物的研发以及光动力疗法应用范围的拓展提供新思路。

光动力治疗利用光照的时空可控性，能够实现高选择性的杀灭肿瘤而不损伤正常组织。常见的光动力光敏剂，例如卟啉及其衍生物，其光动力作用机制是通过光敏化产生单重态氧实现对肿瘤的杀灭。单重态氧机制是一个对氧气浓度高度依赖的过程，然而很多肿瘤都处于乏氧环境，严重限制了基于单重态氧机制的光动力抗肿瘤活性。本研究项目拟通过设计合成新型基于钌(II)多吡啶配合物的光活化化疗试剂以及自由基机制的光动力试剂，克服对氧气的依赖，实现对乏氧肿瘤的有效杀灭。主要研究内容如下：.1..研究了给受电子取代基对2-磺酸吡啶(py-SO3)配位的钌(II)多吡啶配合物光照下Ru-O键均裂的影响，发现拉电子取代基能促进Ru-O键的均裂，而给电子取代基会抑制。拉电子取代基的配合物在355 nm光照下既能通过Ru-O键均裂产生吡啶磺酸自由基断裂DNA，也能通过产生的钌(II)水合物与DNA共价结合，实现对DNA两种不依赖与氧气参与的光损伤；.2..设计合成了系列2-磺酸吡啶配位的钌(II)多吡啶配合物，详细研究了其光活化化疗活性与其结构的构效关系，其中[Ru(dip)2(py-SO3)]+ (dip = 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline) 展现出非常高效光活化抗肿瘤活性（半致死浓度为几百纳摩尔），且其活性不依赖氧气参与。详细结果表明较好的细胞摄取及细胞核靶向能力是其具有高效光活化化疗活性的主要原因；.3..研究了一系列在dppz (dppz = dipyrido[3,2-a:2′,3′-c]phenazine)配体上进行氟原子取代对相应钌(II)光活化化疗药物活性的影响，其中二氟取代配合物具有最好的光活化化疗活性，但其细胞摄取较低及细胞核靶向能力一般，表明还有其他因素影响配合物的抗肿瘤活性，具体机制有待进一步深入研究；.4..设计合成了新型氯甲基修饰的钌(II)多吡啶配合物，该类配合物在有NADH及光照条件下，能发生氯甲基还原脱卤反应，生成活性碳自由基实现对肿瘤杀伤。该过程不依赖氧气的参与，为发展新型乏氧光动力试剂提供了新的思路。