具有μ/δ双重作用的芳基氮杂七元环类配基的设计、合成与生物活性研究

疼痛是临床上常见的症状, 镇痛药市场需求大，阿片类药物在严重或癌症疼痛的治疗中不可缺少。为了降低或克服经典阿片类药物的成瘾性和呼吸抑制等副作用，本项目选择μ/δ双重作用机制作为镇痛药物研究的新靶点。根据前期研究发现的芳基氮杂七元环类化合物中具有μ/δ双重作用的配基与强效μ激动剂，并以此作为结构先导，运用"信使-位码"概念和拼合原理，设计、合成A,B,C三个系列化合物并通过生物学活性评价，优选活性化合物。同时结合计算机辅助药物设计手段，构建阿片μ和δ受体模型，阐明优选化合物的作用机制和构效关系，为新型强效低毒的镇痛药物研制提供理论依据和有自主知识产权的候选化合物。

以自主发现的pmol量级的μ阿片受体激动剂18500（化合物13）以及具有μ/δ双重激动作用的化合物12作为结构先导，设计并合成分属于A、B、A1、B1、B2、B3、C以及M1八个系列共计38个目标新化合物，并完成了初步的体外生物活性筛选。在本课题研究中，我们从氮杂环庚烷类的构型不对称因素以及取代基链长的角度对配基的阿片受体μ/δ双重作用进行了深入研究。在A1与A系列化合物研究过程中，我们发现芳基氮杂环庚烷类结构的μ/δ选择性受到4-位取代基构型的影响，具体表现为R构型衍生物的μ/δ结合力比值为10:1，S构型衍生物μ/δ则反转为1:10。在B类化合物的研究过程中我们发现了化合物19对μ及δ受体的激动活性EC50值分别达到17.5nM和4.69nM，这是一个新型活性达到nM量级的μ/δ双重激动剂。对氮杂环庚烷类原型药物美普他酚的芳烷基取代类似物也进行了研究，发现这些柔性结构的μ/δ活性优于4-羟基取代类似物，在所合成的M1系列化合物中。化合物50是活性达到nM量级的μ/δ混合型激动剂[对μ/δ受体的激动活性EC50值分别为8.11×10-8和1.11×10-9]，而化合物51(31200)则是高选择性的δ激动剂(15.3nM)，这对于我们的进一步研究都有重要启发意义。此外我们还通过核磁共振及分子模拟技术对氮杂环庚烷类结构的构象及其药效团进行了初步研究。综合结合本课题化合物及相关生物学活性数据研究显示，芳环在横键构象的4-羟基美普他酚衍生物构象[(3R,4R)与(3S, 4S)构型的衍生物]与典型阿片镇痛药物构象类似，镇痛活性随芳烷基碳链延长而增强；但是对于芳环处于横键构象的4-羟基美普他酚衍生物，芳烷基取代与活性之间没有明显相关性。鉴于作为A系列化合物与B系列化合物拼合结构C系列化合物初步生物学数据并非两者生物学活性数据的叠加，我们认为含有相同母核（[3R, 4R]-氮杂环庚烷）结构的A系列与B系列结构与受体结合方式可能存在差异。