具有生物立体选择调控的氮唑类稠杂环分子合成和抗肿瘤活性研究

Now azole drugs is a kind of single-ring aromatic system. They are used only for antibacterial and restrain the female hormone. Especially nitrogen atoms are 1,2,4 position from molecules arranged. Their special configuration does not meet the enzymes and other biological macromolecules of stereo-specific requirements. They cannot directly apoptosis in tumor cells. We propose new ideas that rigid and synergistic effect of ring substituents act on biological targets and design new compounds. There is no pure nature trans triazole compounds. We synthesize pure trans triazole compounds. Compounds inhibit protein kinase CK2 and promote a wide range of cancer cells apoptosis. The compounds do not damage normal cells. Advantages of these compounds have not been reported. We study different conjugated aromatic fused ring system of triazole. According to bio-electronic row body effect, we change the molecular charge distribution and stereo space structure. By CD and flow cytometry technology, we identify enzyme conformational changes and establish structure-activity relationship to explore the molecular characteristics and biological stereo specific mechanisms. How the liquid crystal molecules act on with cell. We know the molecular features of biological stereo select specific regulatory role and function mechanism to get lead compounds.

目前唑类药物为单环芳香体系，仅用于抗菌及抑制雌激素，尤其分子中氮位置仅是1,2,4位排列的严重局限性，空间构型不符合酶等生物大分子的立体特异性要求，不能直接作用于肿瘤细胞。本项目提出分子稠环刚性与自由三唑取代基协同作用生物靶标思路，设计新芳香稠杂环取代的唑类化合物，因自然界不存在纯反式三唑化合物，提出制备立体专一的取代三唑纯反式产物，进行选择性地抑制蛋白激酶CK2，促进广泛的癌细胞凋亡作用，而对正常细胞无损伤。项目设计不同共轭芳香稠杂环唑氮杂分子体系，根据生物电子等排体效应，改变分子电荷分布和立体空间结构，通过诱导圆二色，荧光染色和流式细胞仪等方法，确定分子作用于酶的构象变化，嵌入过程中液晶态的相变，追踪细胞变化及凋亡机理，建立构效关系，阐述液晶生物大分子和介晶结构在细胞病理中起的作用，揭示具有生物立体选择特异调控作用的分子特征和作用的机制，获得对人肺和肝癌等细胞有强抑制作用的新先导药物。

恶性肿瘤患者迫切需要靶向抗肿瘤活性药物。目前虽已有抗肿瘤药物如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素及抗肿瘤的植物药有效成分等在应用,但对它们抑制肿瘤生长的确切机制尚不了解。传统唑类抗肿瘤药物为单环芳香体系，仅用于抗菌及抑制雌激素，尤其分子中氮位置仅是1,2,4位排列的严重局限性，空间构型不符合酶等生物大分子的立体特异性要求，不能直接作用于肿瘤细胞。普遍存在效率低、靶向选择性差、免疫抑制、可产生耐药性以及抑制损伤正常细胞的生长等缺点。本项目提出分子稠环刚性与自由三唑取代基协同作用生物靶标思路，设计出新芳香稠杂环取代的唑类化合物，由于自然界不存在纯反式三唑化合物，提出制备立体专一的取代三唑纯反式产物，设计合成了六个系列的DNA靶向分子，并对化合物的光谱性质、DNA嵌插能力、DNA切割能力和体外抗肿瘤活性进行研究。进行选择性地抑制蛋白激酶CK2，促进广泛的癌细胞凋亡作用，而对正常细胞无损伤。项目设计不同共轭芳香稠杂环唑氮杂分子体系，根据生物电子等排体效应，改变分子电荷分布和立体空间结构，通过诱导圆二色，荧光染色和流式细胞仪等方法，确定分子作用于酶的构象变化，嵌入过程中液晶态的相变，追踪细胞变化及凋亡机理，建立构效关系，阐述液晶生物大分子和介晶结构在细胞病理中起的作用，揭示具有生物立体选择特异调控作用的分子特征和作用的机制，获得对人肺和肝癌等细胞有强抑制作用的新先导药物。合成出新型芳香稠杂环取代的唑类化合物。紫外-可见光谱、荧光光谱、粘度测试和圆二色谱结果显示化合物具有良好的DNA嵌入能力。其中，E3化合物与DNA作用的嵌入常数Kb为2.83×105mol-1•L。PBR322质粒DNA切断数据测试证明化合物具有DNA切割能力，体外抗肿瘤活性测试中，尤其是对7721细胞的IC50值可达到10-7M数量级，带有柔性胺基侧链的化合物对所选的5种细胞都有良好的抑制活性。