补体C3对肾移植排斥反应中Th17细胞的调控作用

选择性的抑制炎症性T细胞亚群并促进耐受性T细胞亚群分化是新一代免疫抑制药物的研发方向。不同亚群的分化调节机制研究对新型药物开发具有指导意义。Th17细胞是介导移植排斥反应的主要炎症性细胞亚群。我们通过小鼠肾移植实验发现，补体C3敲除后延长移植物的存活与Th17细胞的显著减少呈正相关。我们推测，C3通过促进Th17细胞的分化参与急性排斥反应。为探讨其调节机制，本研究拟进一步通过在体和体外实验，分析补体C3缺陷和补体活化后相关炎症因子、细胞表面分子、胞内信号和转录因子等对Th17细胞分化的影响。预期的研究结果不但有助于了解C3参与特异性T细胞应答所介导的肾移植急性排斥反应的机制，并且为将来设计有效的抗移植排斥药物和选择性的干预靶标提供理论指导。

Th17细胞是介导移植排斥反应的主要细胞亚群，研究其分化调节机制对新型药物开发具有指导意义。研究表明补体及同种异体反应性T细胞参与移植排斥反应的发生、发展，同时补体可调节T细胞应答，而移植排斥过程中补体C3对Th17细胞作用及机制尚不明确。为明确两者的关联，我们检测了接受同种异体肾移植患者外周血及排斥肾脏局部补体活化及Th17细胞的分化情况。探讨了补体活化产物（C3a和C5a）对肾小管上皮细胞（HK2）IL-17分泌的作用。通过建立MHC-Ⅱ 分子不匹配的皮肤移植模型，深入研究了补体C3在此模型中的作用及对Th17分化的调控机制。结果发现：发生移植排斥肾局部补体活化片段（C3b、C5b-9）大量沉积，且肾间质中有大量Th17细胞的浸润，表明补体可能促进Th17细胞分化；补体活化产物（C3a 和 C5a）可促进人肾小管上皮细胞（HK2）IL-17的分泌，加重肾脏局部炎症反应，加速排斥反应的发生，表明移植排斥反应中IL-17的产生受补体调节；在MHC-Ⅱ分子不匹配的皮肤移植模型中我们发现: 局部补体C3缺乏后，Treg亚群百分率升高，Th17细胞百分比下降，移植物存活时间延长。结论：补体C3可促进移植排斥过程Th17细胞的增殖分化及肾小管上皮细胞IL-17的分泌，抑制Treg亚群的扩增，加速排斥反应的发生。阻断补体C3信号通路可能成为抗移植排斥药物研发的重要方向。