免疫相关性GTP酶Irgm1介导的促淋巴细胞生存新途径在T细胞淋巴瘤分子发病机制的作用研究

Irgm1是由γ-干扰素诱导的47kDa GTP酶家族成员，在IFN-γ介导的宿主抗胞内菌感染中发挥重要作用。我们最近研究发现，剔除Irgm1基因导致CD4+T淋巴细胞凋亡，而细胞凋亡与PI3K/Akt/GSK信号途径相关，并呈现IFN-γ依赖性；初步功能实验还观察到Irgm1 siRNA处理小鼠EL-4淋巴瘤细胞，可诱导细胞发生调亡，并可显著抑制EL-4细胞的增殖能力。这些研究结果高度提示，Irgm1是一种调节T淋巴细胞的增殖和生存的关键机制，并可能参与了T细胞淋巴瘤的发病过程。因此，本课题将在前述研究的基础上，从分子、细胞、动物模型和临床样本等不同层面深入探讨Irgm1参与T淋巴瘤发生、发展的分子机制。本研究结果不仅有望揭示一种全新的T细胞淋巴瘤发病机制，而且可为淋巴瘤的生物治疗提供新思路，因而具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

免疫相关GTP酶家族成员1，即IRGM1，是一种进化上高度保守的机体重要的功能蛋白。我们已发表的前期工作表明IRGM1对于机体正常细胞，比如T细胞和神经元等的生存有着重要的作用。然而其对于肿瘤细胞的作用并不清楚。鉴于此，本课题对于IRGM1在肿瘤中的作用机制进行了系统性研究。应用来自临床的肿瘤术后标本，我们发现IRGM1在人类多种肿瘤细胞内高表达，且这种表达呈现“内高外低”的特点，即肿瘤中心区IRGM1的表达明显高于周围区。这一表达特点提示，IRGM1可能与肿瘤的营养供给有关。进一步研究表明肿瘤的IRGM1表达受ɣ-干扰素（IFNg）调控，并呈现剂量依赖性特点。更加有意思的是：尽管饥饿缺养单独不能引起肿瘤IRGM1的表达，然而，其与IFNg对IRGM1在肿瘤细胞的表达具有协同作用。应用特异性siRNA敲除肿瘤细胞中的IRGM1，我们发现与对照组相比IRGM1 siRNA 组能够在体外引发肿瘤细胞死亡，肿瘤细胞的死亡方式以凋亡为主，且这一现象在IFNg以及饥饿缺养条件下尤为突出；而在体内，我们得到相似的结果，进一步说明IRGM1是肿瘤细胞生存的重要调节因子。此外，我们还发现过表达IRGM1显著增加肿瘤细胞生存以及由IFNg和饥饿缺养共同诱导的肿瘤细胞的自噬－一种与肿瘤细胞生存高度相关的重要细胞代偿机制。而当我们应用自噬阻断剂抑制自噬的发生，IRGM1促进肿瘤生存的作用则消失了，说明IRGM1对于肿瘤抗凋亡的功能是通过调节细胞自噬来实现的。最后我们对IRGM1调节细胞自噬的具体机制的进行了进一步的探究，实验结果显示，IRGM1能够与另外一种自噬相关蛋白bif-1结合，在IRGM1过表达肿瘤细胞上特异性敲除bif-1可使肿瘤自噬减少，提示IRGM1通过bif-1对肿瘤自噬进行调解。综上所述，本研究拓展了我们对于IRGM1在肿瘤中功能的了解，揭示了肿瘤在恶劣环境下生存新的分子机制，即IRGM1－Bif-1，从而为肿瘤的治疗提供了新靶点。