活化素受体样激酶-7诱导血管外周脂肪组织重构在糖尿病动脉硬化中的作用

Adipose tissue remodeling is the common pathological basis of type 2 diabetes and arterial stiffness, and the proliferation and migration of adventitial fibroblasts have a pivotal role in the progression of arterial stiffness. Perivascular adipose tissue remodeling induced by insulin resistance represents a critical factor promoting the migration of adventitial fibroblasts. ALK7 is an specific molecular in regulation of insulin resistance in adipose tissue. Our previous studies have found that ALK7 involves in arterial stiffness in diabetes. We hypothesize that ALK7 signaling pathway in perivascular adipose tissues(PVAT) is up-regulated by hyperglycemia which promotes the proliferation and migration of adventitial fibroblasts through PVAT remodeling, which are critically involved in arterial stiffness. Here we investigate in three aims: 1.To study the role of ALK7 siganling on PVAT remodeling in hyperglycemia; 2.To study whether ALK7 siganling in PVAT remodeling induces the proliferation and migration of adventitial fibroblasts; 3.To define whether ALK7 siganling in PVAT induces diateic arterosclerosis through the proliferation and migration of adventitial fibroblasts. These studies will provide new targets for the future development of therapeutics aims at diabetic arterosclerosis.

血管外周脂肪组织重构是糖尿病和动脉硬化的共同病理基础，血管外膜成纤维细胞增殖和迁移是动脉硬化形成的关键机制。血管外周脂肪组织重构是新发现的血管稳态失衡病理机制。活化素受体样激酶7（ALK7）是具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的脂肪组织特异性细胞膜受体，它参与脂肪组织代谢异常和胰岛素抵抗，我们前期研究发现它也参与糖尿病动脉硬化的形成。我们提出ALK7是糖尿病血管外周脂肪组织重构、外膜成纤维细胞增殖、迁移和动脉硬化的“桥梁分子”的假说。本课题拟在细胞、动物和人体3个层面，研究以下问题:1.高糖条件下，ALK7诱导血管外周脂肪组织重构的作用和分子机制；2. 高糖条件下，ALK7诱导的血管外周脂肪组织重构促进血管外膜成纤维细胞增殖、迁移的作用和机制；3. 探讨ALK7诱导血管外周脂肪组织重构在糖尿病动脉硬化的形成中的作用及其分子机制。研究结果将为糖尿病动脉硬化的防治提供新的理论依据和潜在靶点。

动脉硬化是糖尿病常见的心血管并发症之一，动脉纤维化是糖尿病动脉硬化的主要病理表现，但糖尿病致动脉纤维化的发病机制目前尚未完全阐明。我们既往研究发现活化素受体样激酶7( Activin receptor- like kinase 7，ALK7)和动脉纤维化相关，本课题继续深入探讨ALK7在糖尿病致动脉硬化中的作用及其分子机制，进行了以下研究：1.人体研究：探讨ALK7基因多态性的相关性与人群糖尿病和动脉硬化相关性。结果显示：在总体人群和女性亚群中，ALK7基因rs13010956多态性与动脉硬化指标脉搏波传导速度（PWV）有相关性，并可不受肥胖、血压、和血脂的影响而独立地作用于PWV，提示ALK7基因多态性和动脉硬化相关。2.细胞学研究：探讨ALK7在高糖诱导的脂肪细胞炎症重构中的作用。结果显示：（1）与对照组相比，高糖促进脂肪细胞ALK7及TNF-α、IL-6等炎症因子表达量明显增加；（2）高糖刺激熟脂肪细胞Smad2/3磷酸化水平；（3）抑制脂肪细胞ALK7表达后，高糖诱导的Smad2/3磷酸化水平降低，脂肪细胞炎症因子TNF-α、IL-6等炎症因子表达量减少。3.动物实验：探讨ALK7在糖尿病动物动脉硬化中的作用。以2型糖尿病脂肪组织特异性敲除活化素受体样激酶-7的小鼠为研究对象，研究脂肪组织来源的ALK7在糖尿病动脉硬化发生和发展中的作用，结果显示：（1）糖尿病促进脂肪组织炎症重构和动脉纤维化；（2）与对照组比较，糖尿病状态下脂肪组织特异性敲除ALK7小鼠动脉胶原的表达量、内膜中层厚度及脉搏波传导速度（PWV）均降低，表明抑制ALK7表达可改善糖尿病动脉纤维化，提示ALK7参与糖尿病致小鼠动脉硬化病理过程，抑制ALK7可延缓糖尿病动脉硬化的进程。结论：糖尿病状态下，脂肪组织ALK7表达量上调，通过其下游的Smad2/3通路，促进脂肪组织重构，释放炎症因子，进而导致血管外膜成纤维细胞活化和表型改变，进而引起其增殖和迁移，导致动脉硬化的发生和发展。本研究应用“外—内反应模式”理论，从血管外周脂肪组织重构的新视角研究糖尿病动脉硬化的机制，为糖尿病动脉硬化防治提供新的理论依据和潜在靶点