造血微环境中瘦素失利用在再生障碍性贫血发病中的作用及机制研究

Adipose bone marrow smear is the main pathological manifestations of AA. More powerful adipogenic differentiation ability of bone marrow mesenchymal stem cells (MSC)as well as higher level of leptin exist in AA hematopietic microenvironment. Leptin own the ability of weakening MSC adipogenic differentiation, but in AA patients, adipogenic differentiation are more active from the beginning to the end, even though leptin levels are significantly higher, which suggests the presence of leptin lossing of use. Whether the phenomenon is due to the damagement LEP-R of MSC is not clear.Leptin promots the ability of activation of T lymphocytes and T-cell differentiation which leading Th1/Th2 imbalance to the Thl cells direction. The constantly elevated leptin levels may activate T cells to induce T cell differentiation into Th1 direction to play an expanding role of immune abnormalities signal, then increase the MSC's damage, leading to a vicious cycle. To reveal the role that leptin metabolic disorder plays in the immune abnormalities and adipogenic process, then improve the therapeutic effect by blocking leptin synthesis or repair of the leptin receptor pathway is of important clinical significance.

再生障碍性贫血（AA）患者存在骨髓过度脂肪化，其造血微环境中可见间充质干细胞（MSC）成脂能力增强以及骨髓微环境内瘦素（LP）积聚。LP本具有减弱骨髓MSC成脂分化的特性，然而此特性在AA造血微环境中未见发挥。由此推断在AA骨髓微环境中MSC内存在LP失利用现象，MSC表面LP受体损害导致LP不能正常利用，影响LP功能导致MSC成脂分化增强引起骨髓脂肪化。同时，LP同时可活化淋巴细胞，不断积聚的LP水平可能活化T细胞、诱导其向Th1方向分化，此通路与免疫介导的AA发病机理一致。淋巴细胞活化能够起到扩大免疫异常信号作用，继而加重MSC的免疫损伤，导致恶性循环，可能是造成免疫抑制剂治疗效果不良的原因之一。本研究通过对人体、免疫介导再障小鼠体内以及体外实验研究，旨在验证LP失利用以及免疫信号扩大假说，并通过LP干预治疗阻断免疫损伤进程，以期从造血微环境代谢层面寻找到AA治疗的新方法。

再生障碍性贫血（AA）患者存在骨髓过度脂肪化、间充质干细胞（MSC）成脂.能力增强、骨髓微环境内瘦素积聚。瘦素本具有减弱骨髓MSC 成脂分化的特性，然而此特性在AA 造血微环境中未见发挥。由此推断在AA 骨髓微环境中MSC内存在瘦素失利用现象，MSC表面LEP受体损害导致瘦素不能正常利用，影响瘦素功能导致MSC成脂分化增强引起骨髓脂肪化。瘦素同时可活化淋巴细胞，不断积聚的瘦素水平可能活化T细胞、诱导其向Th1方向分化，此通路与免疫介导的AA 发病机理一致。淋巴细胞活化能够起到扩大免疫异常信号作用，继而加重MSC 的免疫损伤，导致恶性循环，可能是造成免疫抑制剂治疗效果不良的原因之一。本研究通过对人体、免疫介导再障小鼠、瘦素基因缺陷的免疫介导再障小鼠模型体内以及体外实验研究，在分子、细胞以及基因水平进行检验， 证实了AA患者血清以及骨髓微环境中存在瘦素失利用的现象。在免疫介导小鼠AA模型模拟发病过程中可观察到随着血象不断下降、骨髓脂肪化形成、淋巴亚群改变的同时血清、组织以及MSC表面瘦素受体均不断减少，血清、组织内瘦素均出现积聚，相应的Th1、Th2细胞亚群偏移不断加重,从而提示AA发病过程中出现的瘦素受体破坏可能导致了瘦素失利用，进一步诱发或加重骨髓脂肪化以及造成免疫紊乱的加重，促进了AA的发生发展，并形成恶性循环；而阻断瘦素基因表达出现了免疫紊乱的部分缓解以及骨髓脂肪化的减轻，提示阻断瘦素基因可能成为治疗AA的一个新方法。