聚合物胶束与药物间相容性与增溶作用的相关性及分子机制研究

增加某些水难溶性药物的溶解性是医药化学亟待解决的问题。将水难溶性药物通过某些载体包裹，是对其增溶的一个行之有效的方法。聚合物胶束在递药体系安全性、稳定性方面显示出强大优势和潜力，但存在增溶效果不明显的问题。本项目提出提高胶束与水难溶性药物间的相容性，是增溶的关键。研究内容：1）选择几种典型的水难溶性药物、几种具有良好生物相容性和降解性能的嵌段聚合物，通过溶度参数法、混合自由能法研究聚合物胶束与药物间的相容性。2）合成嵌段聚合物并分别构建载药胶束，研究聚合物胶束与药物间相容性与增溶作用的相关性。3）探究聚合物胶束与药物分子的结合状态、相互作用时的分子构象、体系能量等，在分子尺度上讨论聚合物胶束与药物的相互作用对药物包载、释放等的影响，研究相容性与增溶作用相关性的分子机制。本项目的研究结果对丰富聚合物胶束内核油相增溶理论具有重要意义，为其他水难溶性药物的胶束分子优化筛选提供理论指导和方法借鉴。

本项目取得的主要研究成果如下：1）建立了计算机模拟法研究聚合物胶束与药物间相容性的方法。由于胶束的内核是水难溶性药物的结合部位，所以采用Materials Studio软件计算水难溶性药物、嵌段聚合物疏水链段的溶度参数和二者的混合自由能。将结果进行比较、分析，发现混合自由能法是一种较为普遍适用的计算聚合物和药物相容性的方法。PLA与药物的相容性大小顺序为： IBU > TAM > NIM > PTX> CPT；PLGA与药物的相容性大小顺序为：IBU> TAM > NIM> PTX>CPT；P(L-Trp)与药物的相容性大小顺序为： PTX> IBU> NIM> TAM> CPT；PBLG与药物的相容性大小顺序为：NIM> TAM> IBU> PTX> CPT。2）获得了聚合物胶束与药物间相容性与增溶作用的相关性。合成嵌段聚合物mPEG-PLGA和mPEG-P(L-Trp)，分别构建三种载药胶束，以最大载药量和包封率作为评价增溶作用效果的依据。mPEG-PLGA胶束对PTX、NIM、IBU的最大载药量及其相应的包封率分别为：2.89%和15.87%，3.19%和17.57%，32.98%和98.41%，因此其对三种药物的增溶作用大小顺序为：IBU>NIM>PTX。mPEG-P(L-Trp)胶束对PTX、NIM、IBU的最大载药量及其相应的包封率分别为：6.84%和14.68%，5.41%和9.15%，6.16%和8.75%，因此其对三种药物的增溶作用大小顺序为：PTX>IBU>NIM。将增溶作用结果与计算机模拟得到的相容性结果进行比较，发现，聚合物胶束和药物的相容性与它的增溶作用正相关，即相容性好，增溶作用好，反之亦然。3）阐明了相容性与增溶作用相关性的分子机制。通过DSC研究mPEG-PLGA与药物的分子结合状态，发现聚合物和相容性好的药物混合后以单相体系存在。采用Materials Studio模拟软件研究mPEG-PLGA与药物分子相互作用的体系能量，发现聚合物和药物相容性越好，二者的相互作用能负值越大，说明二者间分子相互作用越强，体系越稳定。通过在分子尺度上讨论聚合物与药物的相互作用对药物包载的影响，证明相容性与增溶作用相关性的是由于分子间相互作用的强弱不同引起的。发表相关论文6篇（其中SCI收录2篇，EI收录3篇），授权专利1项，培养硕士研究生2人。