Abl激酶介导的iASPP酪氨酸磷酸化对其活性的调控及其在Abl激酶依赖性的细胞增殖和转化中的作用

iASPP is a novel oncogene identified recently. Enhanced iASPP protein levels have been found to be associated with oncogenesis and drug resistance in various cancers. An increasing number of iASPP binding patterns have been reported since its discovery, suggesting that iASPP has multiple functions. However, the biological importance of the interactions needs to be further clarified and how iASPP's activities are regulated in cells remains obscure. This has limited clinical application of iASPP as a therapeutic target or biological marker. Post-translational modification by phosphorylation is the main method that a cell uses to control the activities of its proteins. Our preliminary data showed that iASPP is a potential substrate of Abl tyrosine kinase, which is supported by kinase motif prediction data revealed by bioinformatic tools. Therefore, this project will further ① validate that iASPP is a substrate of Abl tyrosine kinase; ② exam the roles of Abl-mediated iASPP tyrosine phosphorylation in regulating iASPP activities; ③ investigate the roles of tyrosine phosphorylated iASPP in Abl-induced cell proliferation and transformation. These data will not only improve an overall understanding of iASPP functions and its regulatory mechanisms; but also contribute to a better understanding of molecular mechanisms underlying Abl-induced proliferation and oncogenesis, which will guide us in using iASPP as a new target to improve cancer diagnosis and therapy.

iASPP为一种新发现的癌基因产物，与多种肿瘤的发生和耐药相关。诸多结合伴侣的报道提示该蛋白具有多种生物学活性，然而其活性的调控机制却尚不清楚，与不同伴侣相互作用的生物学意义也有待阐明，这严重限制了iASPP作为肿瘤靶标在临床上的应用。酪氨酸磷酸化为调控蛋白活性的重要机制之一，生物信息学数据和前期实验结果显示Abl酪氨酸激酶可磷酸化iASPP。在此基础上，本项目将：①明确Abl激酶磷酸化iASPP的规律及两种蛋白的结合机制；②探讨Abl激酶介导的酪氨酸磷酸化对iASPP活性的调控机制；③研究磷酸化的iASPP在Abl激酶依赖性的细胞增殖和转化过程中的作用。本项目研究不仅有助于全面认识iASPP的功能，明确其多种活性的调控机制；还有助于深入理解Abl激酶异常活化相关肿瘤的发病机制，从而更好地指导iASPP作为新肿瘤靶标在临床诊断和治疗中的应用，提高肿瘤的治疗效率。

iASPP是一种新发现的癌基因，越来越多的研究显示其在肿瘤的发生，发展以及耐药中均发挥重要的作用，因此，有望成为肿瘤治疗的新靶点。而该目标的实现依赖于对iASPP蛋白功能的全面认识和明确。现有研究结果显示iASPP可通过与其他蛋白相互作用的方式发挥不同的生物学效应。然而，iASPP与诸多结合蛋白之间相互作用对iASPP的生物学活性会产生怎样的影响是目前亟待解决的重要科学问题。本课题针对目前对iASPP的生物学活性的调控机制不明等问题，深入探讨iASPP翻译后调控机制对其所产生的生物学效应的重要调控作用。研究结果iASPP可以与Abl酪氨酸激酶发生相互作用，并发生Abl激酶介导的磷酸化反应。另外，在研究的过程中还发现caspase蛋白酶切可以作用于iASPP，产生的iASPP剪切片段不仅可以发生细胞内定位的改变，还可以产生更强的结合p53或者NF-kB的作用。这些结果表明多种翻译后调控机制，如磷酸化以及蛋白酶切均可作用于iASPP，并对iASPP的生物学活性产生一定的影响。本项目研究成果为全面认识iASPP的功能提供新的线索，提高了对其多种活性调控机制的认识；还有助于深入理解Abl激酶异常活化相关肿瘤的发病机制，以及caspase依赖的细胞凋亡通路中iASPP的生物学作用，从而更好地指导iASPP作为新肿瘤靶标在临床诊断和治疗中的应用，提高肿瘤的治疗效率。