非受体酪氨酸激酶c-Abl 通过磷酸化γ-Tubulin 调节细胞骨架

Microtubules are the major eukaryotic cytoskeleton components which play vital roles in the maintenance of cell shape, mitosis and other cellular activities. γ-Tubulin, mainly localized in microtubule-organizing center, can be organized into microtubule nucleator complex, which initiates the biogenesis of microtubule. Our primary results demonstrated that γ-Tubulin could associate with and be phosphorylated by non-receptor tyrosine kinases c-Abl and Arg, which regulates microtubules synthesis and mitosis. In this study, We will delineate the mechanism of c-Abl/Arg and γ-Tubulin interaction in the regulation of cytoskeleton, spindle and cleavage furrow formation in mitosis, hence provide insight in the combined application of c-Abl specific inhibitors and other microtubules-targeted drugs in tumor treatment.

微管是主要的细胞骨架，在细胞形态维持、细胞有丝分裂等生命过程中具有重要作用。γ-Tubulin是微管起始聚合过程中微管成核的主要结构蛋白，对细胞微管形成具有重要作用。课题组前期发现γ-Tubulin 是非受体酪氨酸激酶c-Abl的底物，c-Abl可以通过磷酸化γ-Tubulin，调节细胞内微管的合成和细胞有丝分裂。本项目将详细研究c-Abl 激酶与γ-Tubulin 的相互作用及磷酸化，深入研究c-Abl通过γ-Tubulin 调控细胞骨架形成、有丝分裂中纺锤体和分裂沟形成的分子机制，同时探索c-Abl抑制剂和其它微管靶向药物联合用于c-Abl高活性肿瘤的可能性。

微管在细胞形态维持、有丝分裂等生命过程中起重要作用。γ微管蛋白（γ-Tubulin）是微管组织中心（MTOCs）上参与微管成核的重要蛋白。本研究主要集中于非受体酪氨酸激酶c-Abl通过磷酸化γ-Tubulin调控微管组装和有丝分裂过程，证实了c-Abl/Arg与γ-Tubulin之间的相互作用，并且c-Abl可以磷酸化γ-Tubulin，其中Y443是其主要磷酸化位点；c-Abl通过磷酸化γ-Tubulin促进间期微管组装；c-Abl通过磷酸化γ-Tubulin促进有丝分裂期纺锤体的组装及其功能维持；c-Abl磷酸化γ-Tubulin也促进间期和有丝分裂期中心体组装；阐明了c-Abl介导的磷酸化影响γ-Tubulin功能的分子机制：γ-Tubulin磷酸化影响其与微管组织中心定位的关键蛋白CDK5RAP2的结合。该研究将为c-Abl激酶抑制剂和其它微管靶向药物在抑制肿瘤细胞增殖方面的拓展应用提供更多理论支持。