nNOS与脑损伤后的神经发生和突触形成

新近关于内源性神经发生和干细胞移植的研究给中枢神经损伤的治疗带来希望的曙光。然而，新生细胞的定向分化、存活、突触形成及神经环路重建等问题远未解决。我们的前期研究结果提示，nNOS在神经干细胞和神经元的亚细胞分布截然不同，具有相反的功能。基于nNOS在神经发生、突触发生、染色质重构中的重要作用，以nNOS为靶分子的神经元/神经干细胞相互作用可能在中枢神经损伤修复中扮演关键角色。本项目将使用各种先进技术手段，在体外缺氧损伤和体内脑缺血损伤条件下，重点研究：（1）神经干细胞核内nNOS是否是自身的扩增、分化，以及分化为神经元后的突触发生的关键分子；（2）神经元nNOS是否负性调控神经干细胞的命运；（3）突触部位PSD95-nNOS聚合是否是突触形成的重要机制。研究结果将从宿主神经元与神经干细胞相互作用的角度阐明中枢神经损伤修复的细胞分子机制，为中枢神经损伤的治疗提供新的思路。

本项目研究发现nNOS-PSD-95耦联是治疗缺血性脑卒中的新药靶点并获得创新药物。神经干细胞核内nNOS是调控自身命运的关键分子，脑缺血诱导的神经元PSD-95-nNOS耦联通过调控端粒酶和HDAC2，负调控神经干细胞的命运，于脑卒中后的亚急性期（第4-10天）阻断PSD-95-nNOS耦联能够显著促进再生修复和功能恢复，同时端粒酶逆转录酶(TER)和HDAC2都可作为再生修复的作用靶点。本项目研究还发现nNOS-CAPON耦联是脑损伤再生修复的另一新靶点，这一靶点在应激导致的焦虑行为、脑缺血后的神经再生修复和Aβ诱导的神经损伤和功能障碍都有重要作用。本项目研究不仅发现脑损伤保护的新靶点，并且更重要的是发现迟发性治疗促进再生修复和功能恢复的新靶点，具有很好的临床转化价值。本项目研究成果在Nature Med、PNAS、J Neurosci等刊物发表标注本项目基金号论文7篇，总影响因子约90，另有3篇论文在准备中，申请发明专利7项，授权3项，获教育部自然科学奖二等奖1项。