基于GPR120和DPP-IV双靶点抗糖尿病化合物的设计、合成及活性研究

GPR120 agonists regulate blood glucose by promoting the secretion of GLP-1 and GIP, increasing insulin sensitivity and other mechanisms. However, GLP-1 and GIP are easily metabolized by DPP-IV with a half-life of 1-2 min, which severely affecting the hypoglycemic effect of GPR120 agonists. DPP-IV inhibitors reduce blood glucose levels by inhibiting the activity of DPP-IV. The long-term inhibition of DPP-IV increases the risk of pancreatitis, pancreas, heart failure and severe joint pain because of the widely distribution of DPP-IV in the body. Antidiabetic drugs based on the double targets of GPR120 and DPP-IV can exert synergistic hypoglycemic effect to overcome the shortcomings of GPR120 agonists and DPP-IV inhibitors. Based on the principles of rational drug design and computer-aided drug design, three series of dual-target antidiabetic compounds were designed using the strategies of ligation, integration and combination. The designed compounds will be synthesized and evaluated for the biological activity in vitro and in vivo to explore the SAR. These efforts provide a basis for the development of safe, efficient and low-toxic novel antidiabetic drugs.

GPR120激动剂通过促进GLP-1和GIP分泌、增加胰岛素敏感性等机制降低血糖，但是GLP-1和GIP极易被DPP-IV代谢失活，半衰期仅有1-2min，严重影响了GPR120激动剂的体内活性。DPP-IV抑制剂通过抑制DPP-IV的活性降低血糖，但是DPP-IV广泛分布于体内，长效抑制有增高胰腺炎、心衰和关节疼痛的风险。基于GPR120和DPP-IV双靶点设计的抗糖尿病药物，一方面可以抑制GLP-1和GIP的快速代谢，另一方面可以通过多条通路降低血糖，相对减弱对DPP-IV的抑制，克服单独用药的不足。本项目以GPR120和DPP-IV为双靶点，基于合理药物设计和计算机辅助药物设计的原理，采用连接、融合和合并的策略设计三个系列的双靶点抗糖尿病化合物。对设计的化合物进行化学合成和体内外系统的活性和成药性研究，探究化合物的构效关系，为研究安全、高效和低毒的新型抗糖尿病药物奠定基础。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，国际糖尿病联盟的统计数据显示，2021年全球糖尿病患病人数已达到5.37亿。而我国是世界糖尿病第一大国，患病人数达到1.4亿，严重影响了我国人民的身体健康和生活质量，本项目基于GPR120和DPP-IV，开发新型的降血糖药物。研究内容包括以下几部分：（一）双靶点降血糖化合物的研究，基于已上市的DPP-IV抑制剂西格列汀、阿格列汀、维格列汀和GPR120激动剂TUG-891和长链饱和与不饱和脂肪酸的结构，利用拼合原理设计合成了9个连接型双靶点降血糖化合物，并进行了体内外降血糖活性研究；（二）由于目前研究的GPR120激动剂存在稳定性差，水溶性不好，成药性较差等原因，所以还没有GPR120激动剂进入临床研究，为了得到活性更好，稳定性更高的GPR120激动剂，本项目基于TUG-891的结构，用羧酸的生物电子等排体噻唑烷二酮取代TUG-891的羧基，设计合成了10个噻唑烷二酮类GPR120激动剂，并进行了体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高，稳定性较好的GPR120激动剂；（三）基于TUG-891的结构特点，以提高稳定性和水溶性为目的，用杂原子氧取代苯丙酸的β-位的碳原子，或在α/β位/苯环引入取代基设计合成了苯氧乙酸类或α/β位/苯环取代苯丙酸类GPR120激动剂15个，并进行了体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高，成药性较好的GPR120激动剂；（四）基于TUG-891的结构设计合成了苯氧烷酸类GPR120激动剂30个，并进行了初步的体内外活性评估，筛选得到了1个活性较高GPR120激动剂，正进行深入的药理活性评估。本项目的研究内容为研究安全、高效和低毒的新型抗糖尿病药物奠定基础。