基于PPARs多靶点的抗糖尿病药物设计、合成和活性研究

The thiazolidinedione class PPARγ agonists as antidiabetic agents are restricted in clinical use because of the side effects such as edema, weight gain and heart failure. The single and selective agonism of PPARγ is the main cause of these side effects. The multi-target cooperative PPARα/γ dual agonist and PPARα/γ/δ pan agonist development is the hot topic in the antidiabetic medicinal chemistry field. Based on our previous work, refering to the structural characteristic of thiazolidinedione class drugs such as rosiglitazone, according to the bioisosterism principle, two series of imidazolidinedione class PPARs agonists were designed in this project. The docking studies and ADMET prediction were done using computer aided drug design software, and the target compounds were obtained by chemical synthesis and structural confirmation. The PPARα/γ dual agonists and PPARα/γ/δ pan agonists were screened out by activity studies. These compounds will then be studied on antihyperglycemic effects in diabetic mice and cytotoxicity to identify compounds with high potency and low toxicity. Some of these compounds will become the updating drugs of thiazolidinedione class with high potency, low toxicity and safety.

噻唑烷二酮类PPARγ激动剂作为抗糖尿病药物由于存在水肿、体重增加、心衰等毒副作用，而在临床限制使用。单一的选择性的激动PPARγ亚型，是产生这些毒副作用的主要原因。多靶点协同作用的PPARα/γ双重激动剂、PPARα/γ/δ共激动剂类药物研发是抗糖尿病药物化学领域的热点课题。本项目在前期工作基础上，以PPARs为靶点，借鉴罗格列酮等噻唑烷二酮类药物的结构特点，根据生物电子等排原理，设计两个系列咪唑烷二酮类PPARs激动剂。应用计算机辅助药物设计软件进行靶点对接研究和ADMET预测，并经过化学合成和结构确证得到目标化合物。经过活性实验筛选出PPARα/γ双重激动剂和PPARα/γ/δ共激动剂等化合物，并对其进行高血糖模型小鼠的降糖活性实验和细胞毒性实验，筛选出活性高、毒性低的化合物，最终有望开发成高效、低毒、安全的噻唑烷二酮类药物换代产品。

噻唑烷二酮类PPARγ激动剂作为抗糖尿病药物由于存在水肿、体重增加、心衰等毒副作用，而在临床限制使用。单一的选择性的激动PPARγ亚型，是产生这些毒副作用的主要原因。多靶点协同作用的PPARα/γ双重激动剂、PPARα/γ/δ共激动剂类药物研发是抗糖尿病药物化学领域的热点课题。本项目的主要研究内容和成果如下：（1）采用骨架跃迁方法设计PPARα/γ/δ共激动剂。以罗格列酮为先导物，采用骨架跃迁的策略对其进行结构改造，得到其类似物。通过分子对接和ADMET预测，发现了8个PPARα/γ/δ共激动剂。代表化合物1与PPARs的分子动力学模拟结果表明能与靶点更稳定的结合。（2）通过虚拟筛选Specs库发现新型PPARα/γ双重激动剂。通过对接、ADMET预测、分子动力学模拟对Specs库进行PPARα/γ双重激动剂筛选。代表化合物ZINC36517927 和 ZINC13573581的对接得分、药动学性质以及与PPARα/γ的结合稳定性都优于原始配体（AZ242和罗格列酮）。（3）根据药物拼合原理和电子等排原理设计PPARs多靶点激动剂。借鉴苯氧基烷酸类和噻唑烷二酮类药物的结构特点，根据药物拼合原理和电子等排原理，设计了羧酸类和四氮唑类约30个PPARs多靶点激动剂。对接结果表明这些化合物具有较好对接得分和结合构像，能与靶点更稳定的结合。（4）羧酸类和四氮唑类目标化合物的合成。以对苯二酚（或间苯二酚）为原料，经过化学合成，得到约30个目标化合物，并通过氢谱、碳谱及质谱确证结构。（5）目标化合物的初步PPARs激动活性筛选和EC50测定。采用PPARs活性评价的细胞模型，筛选出具有PPARs激动活性的化合物，并进一步测定化合物在体外水平激活PPARs的EC50及效能。结果表明：化合物ZJ-12、J-17、ZJ-16、WXJ-37、ZJ-20、J-13具有较好的PPARs激动活性，其EC50分别为5.30×10-6 mol/L（PPARα）、6.97×10-6 mol/L（PPARγ）、1.18×10-5 mol/L（PPARγ）、1.11×10-8 mol/L（PPARδ）、1.90×10-9 mol/L（PPARδ）和2.73×10-8 mol/L（PPARδ）。