抽动秽语综合征相关的染色体易位核型（1q43;5q21)断裂点区域候选基因鉴定及其分子遗传学的研究

Tourette syndrome ( TS ) is a polygenic childhood-onset neuropsychiatric disorders. Research showed that various chromosomal aberrations are associated with TS, and genes of the recombination breakpoint regions provide clues for localization of different phenotypic susceptibility genes of TS. This study proposed the establishment of Chinese first TS genetic resources on the basis of more than 300 nuclear families of TS and 150 sporadic TS collected earlier. Based on the early discovery of the first report to carry a balanced chromosomal translocation karyotype 46, XY, t ( 1; 5 ) ( 1q43; 5q21 ) of TS patients, we will clone and identify the candidate gene on chromosome breakpoint region, which may be susceptibility gene of TS, by using MiSeq platform of the two generation sequencing of the gene.With the help of Miseq Ⅱsequencing platform, we plan to screen and evaluate the canadiate genes on the chromosome breakpoint region of the TS patients carried a karyotype 46,XY, t ( 1; 5 ) ( 1q43; 5q21 ), which was first repotted balanced chromosomal translation karyotype, to discovery the candidate and susceptible genes of TS. On the basis of the TS genetic database, we combine the case-control study of sporadic case combining the analysis method of the Transmission Disequilibrium Test of trios, and increase the valiability by Sequenom Massarray to determine its genetic susceptibility to TS. Through in vitro functional test to explore the pathogenic mechanism, our study will elucidate the molecular mechanisms of TS, and make the foundation for the development of early warning model and intervention strategies and individual medical prevention scheme of TS.

抽动秽语综合征（TS）是一种在儿童期发病的多基因遗传的神经精神障碍性疾病。研究显示多种染色体畸变可能与TS发病相关，其重组断裂点区域的候选基因为定位TS不同表型的易感基因提供了线索。本研究在前期收集到300余例TS的核心家系及150例散发TS患者的基础上，拟建立中国首个TS遗传资源库。对前期发现的携带国际首报的染色体平衡易位核型46,XY,t(1;5)(1q43;5q21)的遗传性TS患者，利用MiSeq二代测序平台筛选与鉴定染色体断裂点区域的候选基因，以发现TS的易感基因。依托TS遗传数据库，采用基于散发样本的病例对照研究与基于核心家系的传递不平衡分析相结合的方法,应用飞行质谱技术进行基因分型扩大验证实验，最终确定被克隆的基因对TS的遗传易感性。通过体外功能实验初步探讨该易感基因的致病机理。本研究将进一步揭示TS发病的分子机制，为开发TS早期预警模型和干预策略及个体化医疗防治方案奠定基础

抽动秽语综合征（TS）是一种在儿童期发病的多基因遗传的神经精神障碍性疾病。多种染色体畸变可能与TS发病相关，其重组断裂点区域的候选基因为定位TS不同表型的易感基因提供了线索。本研究建立中国首个TS遗传资源库,包括700余例TS核心家系和150例TS散发病例，为研究TS的致病和/或易感基因奠定基础。对前期发现的携带国际首报的染色体平衡易位核型46,XY,t(1;5)(1q43;5q21)的遗传性TS患者，利用全外显子测序筛选染色体断裂点区域1q43和5q21的候选基因，未发现致病基因变异。依托TS遗传数据库，采用基于散发样本的病例对照研究与基于核心家系的传递不平衡分析相结合的方法,对神经递质和炎症因子等候选基因进行遗传易感性研究，发现DRD4 48bp VNTR、GRIN2B rs1805476和rs1805502、BDNF Val66Met和5-HTTLPR VNTR是中国汉族TS的易感SNP位点，而MAOA VNTR、5-HTR2A 102 T/C和 -1438A/G、IL-1α rs17561和IL-1RN rs315952等则与TS无关。COL27A1 rs4979356 和rs4979357、CHAT rs3793790与TS易感性相关。由于TS和OCD在临床表型和发病机理上存在着一些相似点，发现BDNFVal66Met是TS和OCD的共同易感基因，而GRIN2B和MAOA则不相关。对100例TS的核心家系采用外显子重测序研究TS的遗传易感性，经过likely gene disruptive mutations 和RV-TDT分析发现ASH1L基因一个 de novo variant （c.A4639G_p.K1547E），2个传递的c.C221T_p.S74L, c.C4546T_p.R1516C变体。表明ASH1L基因是TS 的新的候选易感基因。该基因在脑组织中高表达。为进一步构建动物模型，研究其致病机理奠定基础。环境危险因素研究发现TS发病危险因素是男性、早产、低出生体重、经常进食西式快餐、经常进食膨化食品、极低频磁场暴露等，为预防TS发生提供依据。TS患儿的主观生活质量下降，控制患儿的临床症状和提高家庭环境对患儿病情的改善是非常重要的。本研究进一步揭示TS发病的分子机制，为开发TS早期预警模型和干预策略及个体化医疗防治方案奠定基础。