5-杂芳环取代嘧啶核苷类似物的合成新方法及生物活性研究

Pyrimidine nucleoside analogues with electron-withdrawing, strong polar or unsaturated group at the C-5 position are known to have potent biological activities. Preliminary studies indicate that 5-heteroaryl substituted pyrimidine nucleosides exhibit significant bioactivities, such as anti-herpes virus and anticancer activities. However, there is no systematic study on the bioactivities of 5-heteroaryl substituted pyrimidine nucleosides mainly due to limited methods for the synthesis of these compounds. The aims of this project are as follows: First, we intend to develop a simple and efficient synthetic method for 5-heteroaryl substituted pyrimidine nucleoside analogues based on the versatile [3+2] cycloaddition reactions of 5-chloroaldoxime substituted pyrimidine nucleosides, which will be applied to the synthesis of a variety of 5-heteroaryl substituted pyrimidine nucleosides. With 5-heteroaryl substituted pyrimidine nucleoside analogues in hand, we will next investigate their biological activities, summarize their structure-activity relationship (SAR), and then expect to achieve 1-2 lead compounds with potent antiviral or anticancer activity, and low cytotoxicity.

5-位上带有吸电子基团、强极性基团或不饱和取代基的嘧啶核苷类似物往往具有优异的生物活性。初步研究表明，其中5-杂芳环取代的嘧啶核苷类似物在抗疱疹病毒以及抗癌方面均展现出显著的活性。然而，由于在嘧啶碱基的5-位上引入杂芳环取代基方法的匮乏造成了这方面的研究还很不完善并且缺乏系统性。本项目拟以5-氯代醛肟取代的嘧啶核苷为原料，借助氯代醛肟在构筑杂芳环时丰富的反应性能，发展一种简单、高效地合成5-杂芳环取代嘧啶核苷的新方法，继而合成出多种类型的杂芳环取代嘧啶核苷类似物，考察所合成核苷类似物的生物活性，总结其构效关系（SAR），希望发现1-2个具有显著抗病毒或抗癌活性、低细胞毒性的新型先导化合物，为最终开发出具有自主知识产权的抗病毒或抗癌药物奠定坚实的基础。

5-取代嘧啶核苷类似物，尤其是当5-位的取代基为吸电子基团、强极性基团或不饱和取代基时，往往具有优异的生物活性。其中，5-杂芳环取代的嘧啶核苷类似物不仅具有显著的抗病毒及抗癌活性，而且还可以作为荧光探针来检测DNA脱碱基位点的存在以及研究RNA与配体的相互作用。然而，由于在嘧啶碱基的5-位上引入杂芳环取代基方法的匮乏造成了这方面的研究还很不完善并且缺乏系统性。基于以上背景，本项目以5-氯代醛肟取代的嘧啶核苷为底物，借助氯代醛肟在构筑杂芳环时丰富的反应性能，开发了一种简单、高效、通用地合成不同类型5-杂芳环取代嘧啶核苷的新方法，进而为该类化合物的构建及生物活性研究提供便利。具体研究成果如下：首先，通过5-氯代醛肟取代的嘧啶核苷与不同类型的末端炔在碱性条件下发生1,3-偶极环加成反应，顺利地得到了多种5-异噁唑取代的嘧啶核苷衍生物。其次，尽管通过5-氯代醛肟取代的嘧啶核苷与腈的[3+2]环加成反应不能顺利地得到预期的5-噁二唑取代的嘧啶核苷，但是通过碘促进的5-甲酰基取代的嘧啶核苷与酰肼的环缩合反应我们最终得到了不同取代模式的5-噁二唑嘧啶核苷衍生物。再次，通过5-氯代醛肟取代的嘧啶核苷与苯炔的1,3-偶极环加成反应，成功地制得了5-苯并异噁唑取代的嘧啶核苷衍生物。最后，在得到多种类型的5-杂芳环取代的嘧啶核苷之后，我们首先测试了5-异噁唑取代的嘧啶核苷衍生物的抗杜氏利什曼原虫活性，发现所合成的异噁唑－核苷杂化体大都表现出很强的抗利什曼原虫活性，为抗利什曼原虫药物的开发奠定基础。此外，关于5-异噁唑、5-噁二唑以及5-苯并异噁唑取代的嘧啶核苷衍生物的抗病毒及抗癌活性测试工作目前仍在进行中。